Evidências Covid 19

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Variantes do virus da COVID-19 podem infectar mais?

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Variantes do SARS-CoV-2 501Y.V2 não apresentam maior infecciosidade, mas apresentam escape imunológico

PALMEIRA, Vanila Faber

QIANQIAN LI, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 variants lack higher infectivity but do have immune escape. Cell, v. 184, n. 9, p. 2362. Apr. 2021. DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.042 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7901273/pdf/main.pdf

O novo Coronavírus 2019 (SARS-Cov-2), até fevereiro de 2021 já infectou mais de 100 milhões de pessoas, com mais de 2 milhões de mortes em todo o mundo. O SARS-Cov-2 é um vírus de RNA e, como tal, tem grande tendência a sofrer mutações, que levam a alterações de proteínas virais, e com isso ao surgimento de novas variantes do vírus.

Mutações são erros que acontecem na hora da replicação de um vírus, por exemplo, que leva a alterações de proteínas do vírus. Quando a mutação é favorável, ela rapidamente torna-se presente na maioria dos vírus circulantes. Desde o início da pandemia pelo SARS-Cov-2 no final de 2019, novas variantes do vírus originado em Wuhan têm sido descritas em vários locais pelo mundo. Pesquisas têm sido realizadas com o intuito de determinar se essas variantes vêm tornando-se mais infecciosas, ou são capazes de causar infecções mais graves, ou se conseguem escapar do sistema imune. No trabalho os autores foram atrás de buscar respostas para algumas dessas perguntas, em relação à variante que surgiu na África do Sul em outubro de 2020.

É importante ressaltar que, quanto mais pessoas infectadas, maior é a pressão seletiva (qualquer conjunto de condições ambientais que origina o favorecimento de determinados genes em relação a outros em determinada população) para que mutações ocorram. Por isso, regiões extensas como Brasil, África e Índia são favoráveis ao surgimento de novas variantes do SARS-Cov-2. Os autores investigaram se determinadas mutações da variante originada na África do Sul ainda seriam susceptíveis a neutralização por anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais (obtidos de soro de pacientes convalescentes e de camundongos imunizados com vacinas). Além disso, os autores testaram para avaliar uma maior infectividade em células de origem humana e murina.

O que foi percebido pelos experimentos utilizando vírus pseudotipados (não são o SARS-Cov-2 reais circulantes, e sim uma mistura da cepa mutante com um outro vírus) foi que a infectividade aumentou para células de camundongo que super expressavam ECA2, indicando a possibilidade de ampliação de hospedeiros para o vírus. Já para células humanas, a cepa mutante não teve aumento em sua infectividade, mas teve escape do sistema imune. Esses achados sugerem uma redução na capacidade neutralizante de anticorpos monoclonais e, possivelmente, das vacinas. Os autores discutem que os anticorpos monoclonais devem ser desenhados para reconhecimento de mais resíduos, aumentando assim a afinidade de ligação e, incluindo uma maior variedade de epítopos, possibilitando o reconhecimento apesar de mutações virais. Além disso, também foi ressaltado o fato de que estudos sobre a eficiência das vacinas para a novas mutantes devem ser feitos em outros trabalhos.

 

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Como ocorrem as alterações nos tecidos orgânicos provocadas pela infecção da COVID-19 ?

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O panorama imunopatológico e histológico da lesão pulmonar mediada por COVID-19

PALMEIRA, Vanila Faber

ZARRILLI, G; et al. The Immunopathological and Histological Landscape of COVID-19-Mediated Lung Injury. Int. J. Mol. Sci., v. 22, n. 2. p. 974. Jan. 2021. DOI: 10.3390/ijms22020974 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7835817/pdf/ijms-22-00974.pdf

O SARS-CoV- 2 é o novo Coronavírus que surgiu em 2019 e é o responsável, dentre outras manifestações clínicas, pela síndrome respiratória aguda grave (SARS), que é um conjunto de sinais e sintomas respiratórios. A atual pandemia por SARS-CoV- 2 é a terceira epidemia em grande escala relacionada a Coronavírus, tendo sido a primeira em 2002 por SARS-CoV, e a segunda em 2012 por MERS.

A compreensão acerca da estrutura e da patogenicidade do Coronavírus 2019 é crucial para que medidas de prevenção e controle da infecção possam ser adotadas. Sabe-se que o SARS-CoV- 2 utiliza a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) para penetrar nas células hospedeiras, e a partir daí poder se replicar. Essa ECA2 é amplamente disseminada nos tecidos humanos (fígado, intestinos, rins e sistema nervoso central), sendo muito expressa no epitélio  respiratório e endotélio  vascular. Por isso, os autores buscaram analisar amostras de tecidos de pessoas que faleceram de COVID-19 para identificar as alterações histológicas causadas por SARS-CoV- 2.

O Coronavírus 2019 pode causar danos ao hospedeiro principalmente através de quatro mecanismos, que incluem: lesão direta a células hospedeira; desregulação das vias ativadas por ECA2 (o que potencializa ativação inflamatória); danos às células endoteliais (com consequente obstrução de vasos sanguíneos e/ou perda de sua estrutura, levando a hipóxia tecidual e/ou extravasamento de líquido para os tecidos); e desregulação do sistema imune (o que leva à tempestade de citocinas e a inflamações descontroladas). Está claro para os autores que os pulmões e os vasos sanguíneos foram as estruturas de tecidos que mais apresentaram alterações histopatológicas.

Os achados histopatológicos das amostras analisadas mostram dano alveolar difuso com várias alterações teciduais, porém nenhuma delas sendo patognomônica (sinal próprio e característico de uma doença) para COVID-19. As observações feitas em outros tecidos também foram inespecíficas. Todas as alterações teciduais mostradas são, provavelmente, pela infiltração inflamatória, estando ou não a tempestade de citocinas presente. O que fica claro é que na COVID-19 ocorre lesão direta nas células dos tecidos, e também nos vasos sanguíneos, mudanças que se somam para originar as apresentações clínicas, como tromboses, edemas teciduais, indução de apoptose  celular.

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Quais as principais diferenças nas respostas do sistema imunológico ao virus?

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Respostas imunes adaptativas ao SARS-CoV-2

PALMEIRA, Vanila Faber

FORTHAL, D. Adaptive immune responses to SARS-CoV-2. Adv Drug Deliv Rev., v. 172, p. 1-8, Mai. 2021.[Epub 18 Fev. 2021]. DOI: 10.1016/j.addr.2021.02.009 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7891074/pdf/main.pdf

A resposta imune contra qualquer vírus depende da capacidade individual de estimulações dos diferentes leucócitos. Na COVID-19 (infecção causada pelo Coronavírus 2019 – SARS-CoV-2) não é diferente das demais viroses. Por este motivo, o conhecimento acerca das diferentes respostas imunológicas para as estruturas virais se faz imprescindível para a compreensão das ações na prevenção, no controle da infecção e/ou na possível patogênese.

A resposta imunológica adquirida (ou adaptativa) é responsável pela geração de memória imunológica, que nos protege em infecções futuras. A resposta imune antiviral se baseia primeiramente em uma resposta com células T auxiliares (TCD4+), que segue principalmente dois caminhos: Th1 (que leva à ativação de TCD8+) e Th2 (que leva à ativação de célula B e produção de anticorpos). A resposta antiviral mais efetiva se baseia primeiramente no caminho Th1 com controle da replicação viral, seguida do caminho Th2 com produção de anticorpos neutralizantes e proteção contra encontros futuros com o mesmo vírus. Tudo isso se aplica à COVID-19, porém muitos aspectos desses caminhos continuam obscuros frente à pandemia atual.

Na COVID-19 as formas graves estão principalmente associadas a um perfil Th2 somado a uma resposta Th1 reduzida, o que levaria a uma maior carga viral, uma vez que os anticorpos não seriam em sua maioria neutralizantes do vírus. Por outro lado, alguns autores discutem que, se o paciente montar uma resposta baseada em TCD8 mais intensa, esse processo poderia ser o responsável por uma maior lesão tecidual, a qual cursaria com maior gravidade clínica. Há autores, ainda, que discutem que, nas formas graves de COVID-19, as subpopulações de linfócitos Th2 são diferentes das encontradas nas formas mais leves da doença. Todos esses estudos têm que ser vistos com muita cautela, pois utilizam-se de amostras pequenas e tempos de infecção desconhecidos. Porém, todos os pesquisadores discutem se as células T são: úteis, prejudiciais ou ambos, para a CPVID-19.

A produção de memória imune para o SARS-CoV-2 parece envolver tanto o caminho Th1 quanto o caminho Th2 com produção de anticorpos, tanto IgM quanto IgG e IgA. Esses distintos tipos de anticorpos parecem ser diferentes entre si, sendo produzidos para vários epítopos do vírus, e podendo ser neutralizantes ou não. Parece existir uma resposta cruzada entre anticorpos contra outros vírus, como vírus influenza ou coronavírus comum (do resfriado). Só não se sabe se esta resposta é benéfica ou não. Alguns estudos mostraram que os perfis de anticorpos produzidos por crianças e adultos são diferentes, parecendo que em crianças eles são mais protetores para evitar infecções. Os anticorpos mais neutralizantes parecem ser os produzidos contra a proteína S, que evitam a ligação do SARS-CoV-2 à ECA2. Enfim, a memória imune na COVID-19 está totalmente vinculada aos dois braços da resposta adquirida: Th1 e Th2; e resta saber até onde essa resposta é protetora, e a partir de que condição ela se torna prejudicial.

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O tipo de sangue pode aumentar ou diminuir os riscos na infecção da COVID-19 ?

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Fenótipo ABO e infecção por SARS-CoV-2: Existe alguma correlação ?

D’AVILA, Joana

MATHEW, A.; et al. ABO phenotype and SARS-CoV-2 infection: Is there any correlation? 
Infection, Genetics and Evolution
., v. 90, p. 104751, Jun. 2021[Epub 2 Feb 2021]. DOI: 10.1016/j.meegid.2021.104751 Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33540085/

Desde o início da pandemia de COVID-19, em março de 2020, diversos estudos vêm demonstrando associações entre determinados grupos sanguíneos e a COVID-19. Mas será que o nosso tipo sanguíneo pode proteger ou aumentar o risco de infecção pelo vírus SARS-CoV-2?

O sistema de grupos sanguíneos ABO, também conhecido como lei de Landstein, consiste em antígenos expressos na membrana das nossas hemácias e outras células, que podem ser do tipo A ou B. Indivíduos podem expressar apenas o antígeno A (tipo A), apenas o antígeno B (tipo B), ambos os antígenos (tipo AB) ou nenhum antígeno (tipo O). Indivíduos tipo A possuem anticorpos naturais contra o antígeno B, e indivíduos tipo B possuem anticorpos contra o antígeno A. Indivíduos do tipo AB não possuem esses anticorpos naturais, e os do tipo O possuem anticorpos contra ambos os antígenos A e B.

Na prática, saber o tipo sanguíneo é importante, pois a pessoa com sangue tipo A rejeita o sangue tipo B, e vice-versa. Já pessoas com sangue tipo O rejeitam sangues dos tipos A, B ou AB. Entretanto, a importância clínica do sistema ABO vai além da questão de compatibilidade para transfusão sanguínea, podendo influenciar também a progressão de infecções, doenças cardiovasculares e câncer.

Alguns estudos indicaram que a proporção de indivíduos com sangue tipo A era maior entre os pacientes com COVID-19, enquanto a proporção de indivíduos com sangue tipo O era menor. O antígeno A é uma glicoproteína que pode interagir com outras glicoproteínas, presentes tanto na membrana da célula hospedeira quanto na proteína S do SARS-CoV-2, facilitando a interação do vírus com a célula hospedeira. Além disso, outros estudos demonstraram que os anticorpos naturais contra o antígeno A podem funcionar como anticorpos neutralizantes, restringindo a ligação do SARS-CoV-2 ao seu receptor na célula hospedeira. Os resultados desses estudos explicam por que pessoas de sangue tipo A seriam mais suscetíveis à COVID-19.

Fatores de coagulação, como o Fator VIII (FVIII) e o fator de von Willebrand (FvW) também estão relacionados aos grupos sanguíneos ABO. O risco de trombose e de embolia pulmonar é maior quando os níveis desses fatores se encontram elevados no plasma. O tromboembolismo pulmonar é uma das mais prevalentes e graves complicações da COVID-19, pois impede o fluxo sanguíneo aos pulmões, dificultando a respiração. Estudos mostraram que indivíduos do tipo O possuem menores níveis de FVIII e FvW, portanto possuem menor risco de desenvolver tromboembolismo.

Este conjunto de dados fornece alguma base científica para explicar porque as pessoas do tipo sanguíneo O seriam menos suscetíveis à COVID-19 e suas complicações, e porque pessoas do tipo sanguíneo A teriam maior risco de desenvolver COVID-19.

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Qual a relação entre obesidade e tendência a inflamação e redução da imunidade em crianças?

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Associação entre os níveis circulantes de furina, obesidade e marcadores pró-inflamatórios em crianças

FAULHABER, Maria Cristina Brito

SWÄRD, P. et al. Association between circulating furin levels, obesity and pro-inflammatory markers in children. Acta Paediatr. Jan. 2021 [Epub ahead of print]. Doi: 10.1111/apa.15774. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33486829/

Hoje sabe-se que a obesidade é o segundo maior fator de risco para a gravidade da doença por coronavírus, atrás apenas da idade. O artigo investiga associações entre níveis séricos de furina, obesidade, sobrepeso, gordura corporal, triglicerídeos e marcadores pró-inflamatórios de tecido adiposo ou inflamação sistêmica em uma coorte de crianças, de base populacional sueca. O estudo prospectivo POP (The Pediatric Osteoporosis Prevention) incluiu crianças de quatro comunidades próximas entre si e com nível socioeconômico similar. Participaram 349 crianças, sendo 192 meninos, com idade média de 7,7 anos. Quando atingiram os 9,9 anos de idade, 173 crianças forneceram amostras de sangue venoso para exames, sendo 166 resultados elegíveis para estudo.

Aferiu-se peso, altura e foi calculado o Índice de Massa Corporal (IMC = peso em kg / altura em metros2). Conforme os valores do IMC, as crianças foram classificadas em peso baixo a normal, sobrepeso, ou obesas, de acordo com o IOTF (International Obesity Task Force BMI cut-offs). A massa de gordura corporal total, a massa de gordura do tronco e o total de massa magra corporal foram aferidos por DXA (dual energy X-ray absorptiometry).

Foram dosados laboratorialmente Proteína C Reativa ultrassensível (PCRus), triglicerídeos, furina, leptina, proteína de ligação a ácidos graxos (adipocyte fatty acid binding protein →A-FABP), interleucinas IL6 e IL8. Todos esses marcadores podem estar alterados na vigência de uma inflamação sistêmica e estão associados com aumento do risco de resistência à insulina, com diabetes mellitus tipo 2 e com a progressão da aterosclerose.

A enzima furina é uma protease encontrada em grande quantidade no tecido pulmonar e é usada na clivagem de proteínas. Estudos sugerem que o SARS-Cov-2 usa esse caminho para remodelar suas principais proteínas virais e entrar nas células humanas. Quando essa enzima está em maior quantidade que o habitual ocorre uma capacidade maior de infectar células e do vírus fazer cópias de si mesmo. Níveis circulantes de furina em adultos de meia idade estão positivamente correlacionados com o IMC, com a síndrome metabólica e com um aumento da mortalidade e do risco de diabetes. Seus níveis estão ainda positivamente associados com os níveis de glicose, insulina e colesterol LDL, e negativamente com aos níveis de colesterol HDL.

Estatisticamente foi usada a correlação parcial de Pearson ajustada para idade e sexo, para investigar correlações entre níveis séricos de furina, a antropometria e outros marcadores séricos.

Constatou-se que os níveis circulantes de furina foram mais elevados em crianças com obesidade (62%) e sobrepeso (15%), em comparação com aquelas de peso baixo a normal. Houve correlações positivas entre furina circulante, IMC, massa de gordura corporal total, massa de gordura do tronco, percentual de gordura corporal, triglicerídeos, adipocinas (A-FABP e leptina) e marcadores pró-inflamatórios (IL-6 e PCRus). Não se observou correlações estatisticamente significativas entre furina e IL-8.

A obesidade leva o organismo a um processo inflamatório crônico, o que reduz as defesas contra o vírus. Além disso, as células gordurosas têm uma tendência a capturar os vírus da COVID-19 e mantê-los presos na corrente sanguínea por mais tempo. Isso prolonga o tempo de infecção nos pacientes obesos. Frequentemente pacientes obesos têm menor capacidade respiratória (apnéia do sono, maior cansaço, etc.), aumentando a probabilidade de evolução para quadros respiratórios mais graves.

Os resultados do presente estudo sugerem que níveis mais elevados de furina circulante podem ser uma ligação entre obesidade, entrada do vírus nas células pulmonares e COVID-19 grave em crianças.

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Como a produção de anticorpos específicos está relacionada com a persistência do vírus após a infecção de COVID-19 ?

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A persistência de SARS-CoV-2 está associada a respostas de células T CD8 antígeno-específicas

FARHA, Jorge

VIBHOLM, L. et al. SARS-CoV-2 persistence is associated with antigen-specific CD8 T-cell responses. EBioMedicine, v. 64, p. 103230, Epub 01 fev. 2021 DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103230. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33530000/

O presente estudo foi desenvolvido pelo Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Universitário Aarthus da Dinamarca, de abril a julho de 2020.

Sabe-se que algumas viroses como Zika, Ebola e Sarampo podem cursar com persistência do vírus por longos períodos, prolongando o potencial de transmissão da doença.  Na Covid-19 igualmente, a persistência do vírus observada após a recuperação clínica pode, teoricamente, prolongar a transmissão e ainda ser um fator de risco para a recorrência da doença, especialmente em imunodeprimidos.

Até então nenhum estudo que correlacionasse a resposta antígeno-específica das células-T CD8 e os anticorpos totais com a persistência do vírus havia sido publicado. Essa lacuna na compreensão da Covid-19 não permitia avaliar adequadamente o potencial de transmissão dos portadores assim como definir com segurança o período de auto-isolamento dos pacientes.

Com o objetivo portanto de investigar se o RNA viral presente nesses portadores seria capaz de infectar outras pessoas e/ou estimular resposta imune específica, dois grupos de pacientes foram selecionados de acordo com o resultado do RT-PCR, ambos entre 15 e 44 dias de evolução após o início da doença e já assintomáticos. De 203 indivíduos incluídos no estudo, 26 apresentavam RT-PCR positivo nesta primeira avaliação.  Este exame detecta a presença de material genético do vírus em amostras colhidas da mucosa nasal posterior. Por sua vez esse grupo foi dividido em 5 subgrupos conforme a severidade do quadro clinico. Tabelas e gráficos detalham os grupos constituídos e suas particularidades.

Curiosamente o subgrupo 1, de menor gravidade, mostrou maior probabilidade de ter RT-PCR positivo.  Uma segunda avaliação foi realizada entre 85 e 105 dias após a melhora dos sintomas e apenas 5 mostraram RT-PCR positivo.

Ao se analisar os níveis de anticorpos totais, 99,5% dos participantes do estudo apresentavam anticorpos positivos na primeira avaliação e surpreendentemente não se observou diferença entre os grupos RT-PCR positivo e negativo. Contudo, os que apresentavam maiores níveis de anticorpos tiveram os menores títulos de RT-PCR, além do menor número de pacientes com RT-PCR persistente.

Passou-se a avaliar os contactantes dos pacientes RT-PCR persistentes num total de 757 pessoas. Dentre estes não se observou nenhum caso novo de Covid-19, concluindo-se que a persistência do RNA viral na fase de recuperação clinica da doença não se correlaciona com o risco de transmissão do SARS CoV-2

Finalmente, ao analisar a resposta imune específica das células-T CD8, observou-se que os pacientes que apresentavam RT-PCR persistente eram os que exibiam mais ampla e intensa resposta de imunidade celular.

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Como o conhecimento detalhado das proteínas do vírus pode contribuir para tratar e prevenir a COVID-19 ?

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Estruturas de Proteínas de Ligação a RNA SARS-CoV-2 e Alvos Terapêuticos

PALMEIRA, Vanila Faber

KHAN, M. T.; et al. Structures of SARS-CoV-2 RNA-Binding Proteins and Therapeutic Targets. Intervirology. Epub ahead of print. Jan. 2021. DOI: 10.1159/000513686 Disponível em:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33454715/

Nas últimas décadas várias epidemias foram observadas, incluindo a síndrome respiratória aguda grave pelo Coronavírus (SARS-CoV) e a gripe suína (H1N1). Porém, a mais mortal surgiu em 2019 pela doença do novo Coronavírus (COVID-19) causada pelo SARS-CoV-2. Pesquisas realizadas em diferentes países de todo o mundo buscam novos alvos, tanto para terapia antiviral como para a produção de vacinas para a COVID-19.

O SARS-CoV-2, também conhecido como novo Coronavírus, ou Coronavírus 2019, causa uma infecção muito diversificada em apresentações clínicas, chamada de COVID-19. O Coronavírus 2019 apresenta várias estruturas importantes para a sua replicação viral. Várias proteínas estão sendo mapeadas e sugeridas como possíveis alvos para o desenvolvimento de drogas antivirais e/ou para a produção de vacinas. Dentre essas proteínas temos a categoria das proteínas estruturais, como a proteína S (Spike) e proteína N, bem como a de algumas proteínas não-estruturais, como a proteína 9, proteína 15 e proteína MPRO.

Dentre as proteínas de superfície como a proteína S e a proteína N, esta última é a mais promissora, tanto como possível alvo para a produção de drogas antivirais, quanto para o desenvolvimento de vacinas, uma vez que é uma proteína mais conservada. Isto significa que é traduzida a partir de uma região gênica que sofre pouca ou nenhuma variação (portanto, com menor risco para mutações), permitindo, portanto, a produção de fármacos mais específicos e com menos efeitos colaterais. Além disso, a proteína N é extremamente imunogênica levando, portanto, a uma excelente ativação do sistema imune. Já as proteínas não estruturais como a proteínas 9, 15 e MPRO estão envolvidas com a replicação e/ou amadurecimento da partícula viral, sendo seus sítios catalíticos alvos para drogas antivirais contra o Coronavírus 2019.

O conhecimento sobre a estrutura do Coronavírus 2019 é relevante, e especificamente suas proteínas e suas funções são cruciais para as pesquisas de novas drogas antivirais capazes de inibir a replicação do vírus e, desta maneira, reduzir o tempo e a intensidade dos sinais e sintomas da COVID-19. Além disso, permite também o desenvolvimento de vacinas eficazes e sem perda de eficiência devido às várias mutações pelas quais o Coronavírus 2019 pode passar. É importante lembrar que os alvos devem ser precisos, para evitar e/ou reduzir a toxicidade dos antivirais para as células humanas, e, portanto, possam ter menos efeitos colaterais sobre a saúde.

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Como as células do sistema imune podem ajudar na defesa e podem gerar respostas inadequadas na infecção pelo vírus?

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Monócitos e macrófagos em covid-19: amigos e inimigos

GIESTA, Monica Maria da Silva

MEIDANINIKJEH,  S. et al. Monocytes and macrophages in COVID-19: Friends and foes. Life sciences, v. 269, p. 119010. Epub 2021 Jan 14. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.119010

Evidências indicam que a principal responsável pela severidade e por óbitos nos casos de infecção pelo SARS-CoV-2 é uma resposta inflamatória exacerbada e isto envolve as principais células de defesa de nosso organismo: os macrófagos e os monócitos. Estas células são responsáveis pela defesa contra patógenos, porém, alterações aberrantes em sua função, como uma tempestade de citocinas, podem ser muito prejudiciais, como nos casos de síndrome do desconforto respiratório agudo, injúrias cardiovasculares e lesões teciduais. Embora o padrão de patogenicidade do coronavírus seja complexo e variável, sabe-se até agora que a proteína spike da membrana viral interage nas células humanas com receptores ACE2, principalmente nas células pulmonares, onde encontram-se também as células de defesa dos tipos macrófagos e monócitos. Normalmente estas células de defesa imune agem de maneira adequada, defendendo o organismo para eliminação de patógenos estranhos. Todavia, se infectadas pelo vírus, estas células perdem a capacidade de evocar respostas protetoras adequadas, e com suas funções imunológicas desreguladas liberam uma grande quantidade de substâncias inflamatórias, que acabam por ocasionar lesões em órgãos e tecidos, podendo levar inclusive ao óbito.

Os autores seguem fazendo uma explanação sobre as origens e a diferenciação destas células de defesa, desde a origem na medula até os mecanismos responsáveis pela diferenciação e por seus papéis biológicos, exemplificando os papéis em diversas patologias, como na AIDS, EBOLA e Síndromes Gripais. A seguir, detalham o funcionamento destas células na COVID-19, com base nos estudos publicados anteriormente por outros autores. Das alterações, tanto na qualidade quanto na quantidade de monócitos e macrófagos, vale ressaltar os achados em pacientes graves das UTIs, nos quais foi encontrada uma subpopulação de monócitos com alta produção de IL- 6, substância com alto poder inflamatório. O artigo continua citando detalhadamente os trabalhos de biologia celular publicados nesta patologia por diversos investigadores, colocando a seguir que estes achados colaboraram para possibilidade futura de tratamento através de derivados de células-tronco, cuja capacidade regenerativa de tecidos e cujas atividades anti-inflamatória e antimicrobianas poderiam reverter quadros graves.

Como pontos negativos colocamos que o artigo traz expressões bem especificas e de linguagem especializada, e pode com isso ser incompreensível para o leitor leigo.

Os pontos positivos da publicação são destacados pela revisão sistemática minuciosa e pelas ilustrações coloridas de excelente qualidade, que facilitam a compreensão e os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese da doença, abordando ao final a esperança de novas terapias que possam combater o processo inflamatório desordenado.

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Como o bloqueio da interleucina-6 pode contribuir no tratamento da COVID-19 ?

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Podemos usar o bloqueio da interleucina-6 (IL-6) para a síndrome do coronavírus 2019 (COVID-19) induzida pela liberação de citocinas (RSC)?

FARHA, Jorge

LIU, B. et al. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavírus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity, v 111, Apr 2020, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32291137

A doença associada ao coronavírus – 2019 (COVID-19), varreu 202 países com uma mortalidade impressionante e o Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave  (SARS-CoV-2) foi identificado como causador da COVID-19. O vírus atinge o pulmão e outros órgãos, ligando-se ao receptor da enzima conversora da Angiotensina-2 (ECA-2) existente na superfície celular e que ocorre em grande número nas células do pulmão, do coração e dos rins.

Observa-se quase sempre elevação das citocinas inflamatórias, fazendo supor que a tempestade de citocinas desempenha um papel central na manifestação da doença. Acredita-se que uma resposta retardada do Interferon-1 desempenha papel central na rápida replicação viral que ocorre nos pulmões. Esse retardo é seguido por uma acentuada resposta imune com liberação de várias citocinas inflamatórias. Dentre as citocinas a que merece maior destaque é a Interleucina-6

Em razão disso, propõe-se o uso de imunomoduladores, em adição ao tratamento antiviral, como estratégia para atenuar a resposta imune exacerbada

Dados de Wuhan, na China, mostraram que até 32% dos pacientes necessitam de uma unidade de tratamento intensivo e que dos pacientes com evolução grave a mortalidade pode alcançar mais de 61%. Citocinas inflamatórias e Quimiocinas, como a Interleucina-6 (IL-6), a Interleucina 1β (IL-1β), a Proteina-10 Induzida (IP-10) e a Proteina-1 Quimiotática de Monócitos (MCP-1) estão implicadas na resposta imune e estão mais elevadas precisamente nos pacientes mais graves.

Tocilizumab é um anticorpo monoclonal recombinante anti-Interleucina-6 aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, para tratamento de alguns casos de Síndrome da Tempestade de Citocinas. Sua ação se dá ligando-se à IL-6, inibindo sua atividade inflamatória. A Interleucina-6 é o mais importante mediador da resposta inflamatória da Síndrome da Tempestade de Citocinas e seus níveis se correlacionam com os casos mais graves da síndrome. Outros mediadores desempenham também um papel relevante nesta síndrome, como o Interferon γ (INF-γ) e o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α).

Em diversas doenças que frequentemente cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas, Tocilizumab se mostrou eficaz e seguro, inclusive para uso em pacientes pediátricos. A despeito de alguns efeitos colaterais, o mecanismo de ação do imunobiológico, inibindo o principal mediador da resposta imune dramática associada à Covid-19, justificam a proposta de utilização do medicamento nos casos graves dessa doença, como medicamento sem indicação em bula.

Os autores chamam a atenção para alguns fatores que devem ser levados em conta na decisão de utilizar o Tocilizumab na COVID-19, com base em experiência prévia em outras patologias que cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas. Por fim, algumas considerações são feitas sobre o uso concomitante de anti-inflamatórios, imunossupressores, imunomoduladores e agentes antivirais que podem resultar em efeito aditivo ou negativo.

Terapias potenciais para a Síndrome da Tempestade de Citocinas são listadas, sugerindo futuros ensaios que possam ampliar o arsenal terapêutico para esta e outras patologias de natureza semelhante.

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Qual a relação das respostas de produção de anticorpos com a imunidade protetora ?

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Imunidade protetora após a COVID-19 ser questionada: O que podemos fazer sem a detecção de SARS-CoV-2-IgG ?

MONTEIRO, Elisabeth Costa

MELGAÇO, Juliana Gil; AZAMOR, Tamiris; BOM, Ana Paula Dinis Ano. Protective immunity after COVID-19 has been questioned: What can we do without SARS-CoV-2-IgG detection? Cellular Immunology, v. 353, p. 104114, Jul. 2020. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104114. Epub 2020 Apr 28. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008874920302501

Os autores da pesquisa discutem questões relativas a marcadores de proteção imunológica, dentre as quais o fato de que resultados positivos em testes moleculares não evoluem com detecção SARS-CoV-2-IgG. O trabalho destaca a importância das células T de memória como possíveis biomarcadores, para avaliação da imunidade protetora em relação à

O mundo vivencia a infecção pelo coronavirus 2, com elevada transmissibilidade e alta mortalidade, que induz uma síndrome respiratória aguda grave, além de diarreia, pneumonia, linfopenia, exaustão de linfócitos e produção de citocinas pró-inflamatórias. A população não-hospitalar e profissionais de saúde assintomáticos podem se constituir em hospedeiros virais. O distanciamento social e ensaios clínicos massivos para detecção de anticorpos são empregados para deter a propagação viral. No entanto, resultados positivos em testes moleculares não se correlacionaram com detecção de IgG, e anticorpos neutralizantes estão ausentes mesmo em pacientes hospitalizados. Assim, emergem questões sobre a proteção imunológica e o tempo para quarentena.

Estudos realizados em pacientes sintomáticos e hospitalizados indicam que, durante a infecção, a resposta imunológica envolve a produção de anticorpos e a ativação de células T linfocitárias. Nestes pacientes, a produção de anticorpos aumentou após a primeira semana de início dos sintomas, com ativação das células T e maior exibição de fenótipo de memória após 14 dias de hospitalização.

A linfopenia induzida inicialmente pelo vírus causa atraso na ativação de células T. No entanto, após duas semanas de sintomas, começam a surgir fenótipos de linfócitos T específicos da SARS-CoV-2. Este processo pode proporcionar informações relevantes quanto à imunidade de proteção. Os estudos têm observado que a não-detecção de anticorpos após a vacinação não está relacionada à proteção, porque os linfócitos T de memória podem ser ativados e proteger as pessoas contra reinfecções subsequentes. O desenvolvimento de vacinas destinadas apenas à ativação das células T encontra-se em processo de investigação e poderá promover uma resposta robusta da célula T de memória.

Os autores levantam a hipótese de que o novo coronavírus tenha o poder de reduzir a atividade das células B. Uma resposta para este problema pode estar na realização de ensaios de resposta celular, cujos custos se assemelham aos dos testes de anticorpos neutralizantes. Os pesquisadores propõem avaliar uma pequena subpopulação que não produza anticorpos IgG, mas que ative as células T após a doença, garantindo, dessa forma, a imunidade protetora. Os ensaios de células T linfocitárias possuem elevada sensibilidade e especificidade, podendo utilizar partículas virais como estimuladores e serem otimizados em laboratórios com nível 2 de biossegurança.

Ensaios para linfócitos T de memória específica para SARS-CoV-2 podem fornecer informações úteis de eficácia em relação à imunidade protetora da população (estejam as pessoas hospitalizadas ou não). Essas análises podem ser realizadas em países com laboratórios especializados em imunologia. Estudos com as células T podem contribuir para o desenvolvimento de vacinas, terapias e diagnósticos para a COVID-19, preenchendo lacunas de conhecimento em imunologia.

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