Evidências Covid 19

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Quais as alterações da imunidade provocadas pela infecção do SARS-CoV-2?

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Hipótese para patogênese potencial da infecção de SARS-CoV-2 – uma revisão das mudanças imunológicas em pacientes com pneumonia viral

PAIVA, Rita

LIN, L; et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection – a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections v. 9, n.1, p. 727-732, Jan. 2020. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196410

Este artigo revisa alterações imunológicas do coronavírus na Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e pneumonia viral semelhante à Síndrome Respiratória Aguda Grave – Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) propondo a patogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e sugerindo  anticoagulação subcutânea e  administração de imunoglobulina intravenosa.

As infecções respiratórias provocadas pelos vírus SARS-CoV, MERS-CoV e vírus da influenza são responsáveis por surtos e mortes periódicos.

Na fase aguda da infecção por SARS-CoV, foi observada a rápida redução de Linfócitos T CD4 + e CD8 +. Esta redução precede mesmo as alterações na radiografia de tórax. Com a progressão da doença, os pacientes podem desenvolver níveis aumentados de Interleucina 8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), com pico no estágio inicial da recuperação, enquanto a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mostra um rápido aumento no estágio agudo inicial diminuindo gradativamente com a evolução da doença. Na infecção por MERS a linfopenia não é tão importante quanto nos pacientes com SARS e pode-se observar um quadro de imunossupressão, além do estado pró-inflamatório com liberação de interleucina (IL) – 6 e quimiocina CXC (CXCL) – 8. Pacientes com doença moderada a grave apresentam aumento das células T CD8 + reativas a MERS-CoV. Para respostas imunes eficazes parecem ser necessários aumentos persistentes e graduais das respostas linfocitárias após a fase sintomática.

Na fase inicial da gripe pelo vírus influenza ocorrem níveis plasmáticos aumentados de IL-15, IL-8 e IL-6, parecendo ser marcadores de doença crítica. Os linfócitos T CD4 + específicos da gripe estão relacionados com a proteção da doença.

Com base na literatura publicada e em observações clínicas de pacientes com COVID-19, foram propostas hipóteses ​​sobre a patogênese da infecção por SARS-CoV-2 em humanos. O vírus passaria através das membranas mucosas, principalmente nasal e laríngea, penetrando nos pulmões pelo trato respiratório. A seguir entraria no sangue periférico dos pulmões, acarretando viremia e acometendo por órgãos-alvo que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), tais como pulmões, coração, rins, trato gastrointestinal. Especulamos que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuam gradativamente à medida que a doença progride e que os fatores inflamatórios,  principalmente IL-6,  aumentem significativamente, bem como o D-dímero, contribuindo para o agravamento da doença  de sete a quatorze dias após o início do quadro. Para melhorar a função imune bem como inibir a tempestade de fatores inflamatórios, foram propostas medidas terapêuticas. Sugerimos que a terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIg) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) deva ser administrada precocemente quando ocorrer redução expressiva nos linfócitos T e B no sangue periférico, elevação significativa das citocinas inflamatórias como IL-6 e dos parâmetros da coagulação sanguínea como o D-Dímero. Recomendamos IVIg na dose de 0,3 a 0,5 g por kg de peso por dia por 5 dias. A terapia de anticoagulação também é recomendada quando o valor do D-Dímero se encontrar 4 vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contraindicações. A dose recomendada de HBPM é de 100 U por kg de peso a cada 12 h por via subcutânea durante 3 a 5 dias.

Essas terapias sugeridas se mostraram eficazes em melhorar o prognóstico de pacientes graves, sendo porém necessárias mais pesquisas sobre o tema para corroborar esses achados e assim melhor direcionar  o tratamento da doença e seu prognóstico.

Como as proteínas envolvidas na resposta imunológica na COVID-19 afetam sua evolução clínica?

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Deveríamos estimular ou suprimir respostas imunes na COVID-19 ? Intervenções com citocinas e anti-citocinas

GIESTA, Monica Maria da Silva

JAMILLOUX, Y. ; et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmunity Reviews, v. 19, n. 7, Jul. 2020.  DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/

Embora a infecção por COVID-19 seja uma condição benigna em 80% dos casos, ocorrem formas severas em 15% e fatais em 5% dos pacientes. As proteínas chamadas citocinas, produzidas por várias células humanas, têm papel central na geração da resposta imunológica na COVID-19: enquanto os subtipos Interferon 1 (INF1) e Interleucina 7 ( IL7) parecem ter um papel favorável na resposta imunológica, outros subtipos como Interleucina 1ß ( IL ß) e Fator de Necrose Tumoral α (TNF α) estão envolvidos na resposta deletéria chamada de “tempestade de citocinas”. Os autores fazem uma revisão da patogenia desta infecção viral discutindo os modelos teóricos sobre quais papéis estas substâncias teriam na evolução da doença, além de uma revisão das terapias anti-inflamatórias.

Na primeira parte do artigo é feita uma revisão sobre os mecanismos de infecção desde a entrada do vírus pelas vias aéreas, sua ligação através de uma espícula S às células cujas membranas possuem uma proteína receptora denominada Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2), encontradas principalmente nos alvéolos pulmonares. Postula-se que altas cargas virais podem levar a destruição celular e inflamação exacerbada, além de provocar a morte de outra célula de defesa: os linfócitos B. Como resposta, o hospedeiro promove rapidamente uma resposta imunológica inata produzindo uma série de mediadores inflamatórios, entre eles citocinas que em quantidade exuberante promovem uma reação inflamatória descontrolada levando a síndrome respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e falência de órgãos.

O INF1 é essencial para a proteção das infecções virais pois induz a reparação dos tecidos lesados e prolonga a resposta imune adaptativa. Quando a produção é incrementada a patologia se desenvolve de maneira leve ou moderada. Por outro lado, se a resposta imunológica não for efetiva, somando-se a exposição a carga viral maior, ocorre uma tendência ao desenvolvimento de formas críticas. Tal fato explicaria maior gravidade em pacientes idosos ou com patologias crônicas concomitantes.

Em relação às terapias os autores fazem uma ampla revisão. Tratamentos com INFα e ß evidenciaram eficácia in vitro mas não in vivo. Não houve estudos para tratamento com IL7. Foi feita a revisão dos estudos disponíveis com inibidores de IL6 e receptores de IL6 que se mostraram promissores, entretanto, feitos sem grupo controle. Outras terapias com Inibidores de IL1ß e Inibidores de TFN e inibidores da Janus Kinase (JAK) são citados teoricamente pelos seus mecanismos de ação, embora não tenha havido até a data de publicação trabalhos concluídos. A revisão sistemática sobre terapia com corticoides, colchicina e antimaláricos mostrou-se inconclusiva.

Como pontos negativos, os próprios autores apontam o tipo, delineamento e tamanho das amostras dos estudos. Criticam também as diferentes vias de administração das medicações, o tempo de início das terapias e uso concomitante de outras drogas além daquelas citadas.

Como ponto positivo, ressalta-se um grande detalhamento dos mecanismos do processo de infecção em gráficos e imagens facilitando compreensão do leitor. Observa-se, entretanto, que pela grande complexidade a leitura deste artigo será mais bem assimilada por profissionais que tenham entendimento prévio da fisiopatologia do processo inflamatório.