Evidências Covid 19

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Como saber se um teste para detectar coronavírus 2019 que apresenta novamente um resultado positivo indica uma re-infecção?

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Teste de PCR re-positivo para doença do coronavírus 2019: poderia ser uma reinfecção?

BARRETO, Carlos Michiles

OSMAN, A.A.; DAAJANI, M.M.; ALSAHAFI, A.A. Re-positive coronavirus disease 2019 PCR test: could it be a reinfection? New Microbes and New Infections, v. 37, p. 100748, Sep. 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100748. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297520301001

O surto de COVID-19 é uma questão de saúde pública global e sem precedentes. Iniciada em dezembro de 2019, passando por 216 países, continua crescendo em nosso meio, sendo responsável, até julho de 2020, por 12.964.809 casos confirmados e 570.288 casos fatais.

Como sintomas mais comuns da COVID-19 temos febre, tosse, falta de ar, dor de cabeça, dor de garganta, fadiga, perda do paladar e/ou olfato, náuseas, vômitos e diarreia. A maioria dos casos desenvolve a forma leve e cerca de 14% a forma grave. Essa requer oxigenoterapia e internação hospitalar, sendo que 5% necessitam de internação em unidade de terapia intensiva por desenvolverem síndrome da angústia respiratória aguda, sepse, choque séptico, insuficiência renal e falência de múltiplos órgãos.

Os pacientes tratados são submetidos a protocolos e critérios para alta hospitalar, tais como ausência de febre por mais de 3 dias e após pelo menos 2 resultados negativos para teste de RT-qPCR (Real Time Reverse Transcription Quantitative), devendo estar assintomáticos no momento da alta hospitalar.

A carga viral detectada e medida é crucial para a prática clínica e tomada de decisão. O valor de corte considerado pela maioria dos laboratórios é de Ct 40 e serve para confirmar a positividade. O RT-PCR em tempo real tornou-se popular como uma ferramenta molecular para a detecção do coronavírus; a amostra do lavado brônquico apresenta sensibilidade de 93%, o falso negativo ocorre em 2-29% dos casos (com sensibilidade de 71-98%). Uma limitação do método está relacionada com a não diferenciação do material genético vivo do material inativo. A cultura do vírus é o padrão para detecção do vírus vivo.

O surgimento de relatos de PCR re-positivos desafia o controle da pandemia global. Uma das maiores séries de re-positivos foi relatada pelo Centro de Controle e Prevenção de Doenças da Coréia (KCDC), com 285 casos. A maioria dos re-positivos apresentaram sintomas leves e 44% deles eram assintomáticos.

Vários relatos provenientes principalmente da China, Coréia, Itália e Suíça mostraram variações significativas de vários aspectos: modo da coleta, local e tipo de amostra, detecção ou não de anticorpo (96% dos re-positivos apresentavam anticorpos neutralizantes), flutuação e persistência de resultados, variações de expressões clínicas, dentre outros. O tempo médio de testagem a partir do momento da alta hospitalar foi de 12 dias.

As possíveis explicações para o SARS-CoV-2 RT-qPCR positivo após resultados negativos passam pela hipótese de reativação viral devido a algumas situações predisponentes, tais como: baixo estado de imunidade do hospedeiro, baixa carga viral em assintomáticos, infecção persistente em indivíduos com derramamento viral prolongado, dentre outras situações. Além disso, diferentes padrões de mutação viral, resultados falso-negativos por motivos variados (desde erros de laboratório a amostras contaminadas) e diagnóstico baseado apenas em manifestações clínicas não garantem diagnóstico acurado, dificultando a visualização de uma real re-infecção.

Também é necessário ressaltar que algumas vezes pode-se confundir a re-infecção pela COVID-19 com o aparecimento de outras viroses que possuam quadro e aspecto tomográfico semelhantes. As viroses causadas pelos vírus influenza, outras espécies de coronavírus, além de adenovírus e bocavírus, podem justificar um quadro clínico e um aspecto tomográfico fortemente sugestivos de infecção por COVID-19 porém com um teste negativo.

Concluímos que vários fatores podem influenciar em testes re-positivos, não significando necessariamente uma re-infecção. Por isso, é importante uma avaliação criteriosa para melhor entendermos os indivíduos com COVID-19. Como o resultado falso-negativo ainda é prevalente nas testagens, é necessário que seja recomendado pelas autoridades de saúde pública o distanciamento social também após tratamento e alta, com isolamento restrito por pelo menos duas semanas. Além disso, deve-se considerar a testagem de RT-qPCR com swab retal e TC de baixa dosagem como critérios para a decisão da alta hospitalar. Aumentando assim a segurança da decisão médica e diminuindo a probabilidade de transmissão após a alta e falsos diagnósticos de re-infecção pela COVID-19.

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Como pacientes que repositivaram o teste para o vírus da COVID-19 evoluíram?

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Caracterização Clínica, Imunológica e Virológica de Pacientes com COVID-19 que Testam Re-positivo para SARS-CoV-2 por RT-PCR

GIESTA, Monica Maria da Silva

LU, J. ; et al. Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR EBioMedicine ,v. 59, p. 102960, Set. 2020. Doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102960Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7444471/

Os conhecimentos sobre a infecção por COVID-19 são mais bem compreendidos conforme os estudos mundiais vão sendo publicados e o sucesso do tratamento depende desta compreensão. As medidas de controle e monitoramento variam de localidade para localidade, mas há uma ideia geral de que a detecção de anticorpos contra o vírus serve como um passaporte imune, uma proteção contra uma segunda infecção.

O teste de RT-PCR detecta fragmentos virais ao contato com o patógeno e uma nova testagem positiva em pacientes recuperados de COVID-19 foi detectada em indivíduos recuperados. Logo, é importante levantar a relação entre a positividade do teste e o desenvolvimento da patologia, ou seja, quem dos pacientes retestados como positivos apresentam manifestações clínicas, se transmitem infecção e qual é o verdadeiro estado imunológico destes indivíduos. Existem quatro possíveis explicações para tal fenômeno: exacerbação da primeira infecção, reinfecção, permanência de fragmentos genéticos virais e limites técnicos laboratoriais.

Os autores do artigo rastrearam 619 pacientes recuperados de COVID-19 na província chinesa de Guangdong entre 23 de janeiro e 19 de fevereiro de 2020 encontrando 87 casos com retestagem positiva. Em materiais e métodos os pesquisadores discorrem sobre os critérios de alta hospitalar após a doença, incluindo a negativação do RT-PCR. Explicam como foram feitas as coletas, a técnica laboratorial, a aprovação do estudo pelo comitê de ética local e a análise estatística utilizada.

Os 619 pacientes com alta após hospitalização continuaram isolados em hotéis e monitorados. Destes, 87 pacientes (14%) apresentaram testes positivos entre o 7º e o 19º dia pós-alta, retornando ao ambiente hospitalar para melhor acompanhamento. Eles evoluíram assintomáticos (88,5%) ou com sintomas inespecíficos (11.5%). As características desta amostra foram: distribuição igual entre homens e mulheres, todas as faixas etárias (média de idade 28 anos). Chamam atenção para as manifestações clínicas iniciais leves ou moderadas da primeira hospitalização.

Nas discussões ponderam sobre a improbabilidade de um segundo contágio, uma vez que o grupo da amostra permaneceu isolado em hotéis por 14 dias após a alta hospitalar. A média de idade mais baixa do que na população geral e os sintomas iniciais mais leves poderia ser um fator abreviador do tempo de internação (média de 17 dias comparado a 33 dias de casos mais graves), porém todos estes negativaram a RT-PCR antes da saída hospitalar. Os autores contrapõem a possibilidade destes retestados positivos transmitirem infecção com teorias de resposta imunológica acentuada após um período de latência (resposta anamnéstica). Neste caso a possibilidade de transmissão seria muito baixa.

Como pontos negativos do estudo, observa-se que não foram obtidas coletas sucessivas, prejudicando a percepção entre o momento da alta e a nova positivação do RT-PCR, assim como se houve negativação posterior. Também não houve análise da sequência genética durante a internação, o que prejudica a comparação entre o material genético viral nestes dois momentos. O tamanho da amostra é outro fator de limitação.

Como pontos positivos, o estudo traz à tona um dilema importante para a saúde pública mundial, levanta teorias imunológicas robustas para o fenômeno de retestagem positiva após a cura, evidencia em tabelas e gráficos as características dos achados clínicos e demográficos, assim como as técnicas de testagem utilizadas.

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Quais as alterações da imunidade provocadas pela infecção do SARS-CoV-2?

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Hipótese para patogênese potencial da infecção de SARS-CoV-2 – uma revisão das mudanças imunológicas em pacientes com pneumonia viral

PAIVA, Rita

LIN, L; et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection – a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections v. 9, n.1, p. 727-732, Jan. 2020. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196410

Este artigo revisa alterações imunológicas do coronavírus na Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e pneumonia viral semelhante à Síndrome Respiratória Aguda Grave – Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) propondo a patogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e sugerindo  anticoagulação subcutânea e  administração de imunoglobulina intravenosa.

As infecções respiratórias provocadas pelos vírus SARS-CoV, MERS-CoV e vírus da influenza são responsáveis por surtos e mortes periódicos.

Na fase aguda da infecção por SARS-CoV, foi observada a rápida redução de Linfócitos T CD4 + e CD8 +. Esta redução precede mesmo as alterações na radiografia de tórax. Com a progressão da doença, os pacientes podem desenvolver níveis aumentados de Interleucina 8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), com pico no estágio inicial da recuperação, enquanto a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mostra um rápido aumento no estágio agudo inicial diminuindo gradativamente com a evolução da doença. Na infecção por MERS a linfopenia não é tão importante quanto nos pacientes com SARS e pode-se observar um quadro de imunossupressão, além do estado pró-inflamatório com liberação de interleucina (IL) – 6 e quimiocina CXC (CXCL) – 8. Pacientes com doença moderada a grave apresentam aumento das células T CD8 + reativas a MERS-CoV. Para respostas imunes eficazes parecem ser necessários aumentos persistentes e graduais das respostas linfocitárias após a fase sintomática.

Na fase inicial da gripe pelo vírus influenza ocorrem níveis plasmáticos aumentados de IL-15, IL-8 e IL-6, parecendo ser marcadores de doença crítica. Os linfócitos T CD4 + específicos da gripe estão relacionados com a proteção da doença.

Com base na literatura publicada e em observações clínicas de pacientes com COVID-19, foram propostas hipóteses ​​sobre a patogênese da infecção por SARS-CoV-2 em humanos. O vírus passaria através das membranas mucosas, principalmente nasal e laríngea, penetrando nos pulmões pelo trato respiratório. A seguir entraria no sangue periférico dos pulmões, acarretando viremia e acometendo por órgãos-alvo que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), tais como pulmões, coração, rins, trato gastrointestinal. Especulamos que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuam gradativamente à medida que a doença progride e que os fatores inflamatórios,  principalmente IL-6,  aumentem significativamente, bem como o D-dímero, contribuindo para o agravamento da doença  de sete a quatorze dias após o início do quadro. Para melhorar a função imune bem como inibir a tempestade de fatores inflamatórios, foram propostas medidas terapêuticas. Sugerimos que a terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIg) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) deva ser administrada precocemente quando ocorrer redução expressiva nos linfócitos T e B no sangue periférico, elevação significativa das citocinas inflamatórias como IL-6 e dos parâmetros da coagulação sanguínea como o D-Dímero. Recomendamos IVIg na dose de 0,3 a 0,5 g por kg de peso por dia por 5 dias. A terapia de anticoagulação também é recomendada quando o valor do D-Dímero se encontrar 4 vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contraindicações. A dose recomendada de HBPM é de 100 U por kg de peso a cada 12 h por via subcutânea durante 3 a 5 dias.

Essas terapias sugeridas se mostraram eficazes em melhorar o prognóstico de pacientes graves, sendo porém necessárias mais pesquisas sobre o tema para corroborar esses achados e assim melhor direcionar  o tratamento da doença e seu prognóstico.

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Como as proteínas envolvidas na resposta imunológica na COVID-19 afetam sua evolução clínica?

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Deveríamos estimular ou suprimir respostas imunes na COVID-19 ? Intervenções com citocinas e anti-citocinas

GIESTA, Monica Maria da Silva

JAMILLOUX, Y. ; et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmunity Reviews, v. 19, n. 7, Jul. 2020.  DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/

Embora a infecção por COVID-19 seja uma condição benigna em 80% dos casos, ocorrem formas severas em 15% e fatais em 5% dos pacientes. As proteínas chamadas citocinas, produzidas por várias células humanas, têm papel central na geração da resposta imunológica na COVID-19: enquanto os subtipos Interferon 1 (INF1) e Interleucina 7 ( IL7) parecem ter um papel favorável na resposta imunológica, outros subtipos como Interleucina 1ß ( IL ß) e Fator de Necrose Tumoral α (TNF α) estão envolvidos na resposta deletéria chamada de “tempestade de citocinas”. Os autores fazem uma revisão da patogenia desta infecção viral discutindo os modelos teóricos sobre quais papéis estas substâncias teriam na evolução da doença, além de uma revisão das terapias anti-inflamatórias.

Na primeira parte do artigo é feita uma revisão sobre os mecanismos de infecção desde a entrada do vírus pelas vias aéreas, sua ligação através de uma espícula S às células cujas membranas possuem uma proteína receptora denominada Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2), encontradas principalmente nos alvéolos pulmonares. Postula-se que altas cargas virais podem levar a destruição celular e inflamação exacerbada, além de provocar a morte de outra célula de defesa: os linfócitos B. Como resposta, o hospedeiro promove rapidamente uma resposta imunológica inata produzindo uma série de mediadores inflamatórios, entre eles citocinas que em quantidade exuberante promovem uma reação inflamatória descontrolada levando a síndrome respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e falência de órgãos.

O INF1 é essencial para a proteção das infecções virais pois induz a reparação dos tecidos lesados e prolonga a resposta imune adaptativa. Quando a produção é incrementada a patologia se desenvolve de maneira leve ou moderada. Por outro lado, se a resposta imunológica não for efetiva, somando-se a exposição a carga viral maior, ocorre uma tendência ao desenvolvimento de formas críticas. Tal fato explicaria maior gravidade em pacientes idosos ou com patologias crônicas concomitantes.

Em relação às terapias os autores fazem uma ampla revisão. Tratamentos com INFα e ß evidenciaram eficácia in vitro mas não in vivo. Não houve estudos para tratamento com IL7. Foi feita a revisão dos estudos disponíveis com inibidores de IL6 e receptores de IL6 que se mostraram promissores, entretanto, feitos sem grupo controle. Outras terapias com Inibidores de IL1ß e Inibidores de TFN e inibidores da Janus Kinase (JAK) são citados teoricamente pelos seus mecanismos de ação, embora não tenha havido até a data de publicação trabalhos concluídos. A revisão sistemática sobre terapia com corticoides, colchicina e antimaláricos mostrou-se inconclusiva.

Como pontos negativos, os próprios autores apontam o tipo, delineamento e tamanho das amostras dos estudos. Criticam também as diferentes vias de administração das medicações, o tempo de início das terapias e uso concomitante de outras drogas além daquelas citadas.

Como ponto positivo, ressalta-se um grande detalhamento dos mecanismos do processo de infecção em gráficos e imagens facilitando compreensão do leitor. Observa-se, entretanto, que pela grande complexidade a leitura deste artigo será mais bem assimilada por profissionais que tenham entendimento prévio da fisiopatologia do processo inflamatório.

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