Evidências Covid 19

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Como a produção de anticorpos específicos está relacionada com a persistência do vírus após a infecção de COVID-19 ?

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A persistência de SARS-CoV-2 está associada a respostas de células T CD8 antígeno-específicas

FARHA, Jorge

VIBHOLM, L. et al. SARS-CoV-2 persistence is associated with antigen-specific CD8 T-cell responses. EBioMedicine, v. 64, p. 103230, Epub 01 fev. 2021 DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103230. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33530000/

O presente estudo foi desenvolvido pelo Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Universitário Aarthus da Dinamarca, de abril a julho de 2020.

Sabe-se que algumas viroses como Zika, Ebola e Sarampo podem cursar com persistência do vírus por longos períodos, prolongando o potencial de transmissão da doença.  Na Covid-19 igualmente, a persistência do vírus observada após a recuperação clínica pode, teoricamente, prolongar a transmissão e ainda ser um fator de risco para a recorrência da doença, especialmente em imunodeprimidos.

Até então nenhum estudo que correlacionasse a resposta antígeno-específica das células-T CD8 e os anticorpos totais com a persistência do vírus havia sido publicado. Essa lacuna na compreensão da Covid-19 não permitia avaliar adequadamente o potencial de transmissão dos portadores assim como definir com segurança o período de auto-isolamento dos pacientes.

Com o objetivo portanto de investigar se o RNA viral presente nesses portadores seria capaz de infectar outras pessoas e/ou estimular resposta imune específica, dois grupos de pacientes foram selecionados de acordo com o resultado do RT-PCR, ambos entre 15 e 44 dias de evolução após o início da doença e já assintomáticos. De 203 indivíduos incluídos no estudo, 26 apresentavam RT-PCR positivo nesta primeira avaliação.  Este exame detecta a presença de material genético do vírus em amostras colhidas da mucosa nasal posterior. Por sua vez esse grupo foi dividido em 5 subgrupos conforme a severidade do quadro clinico. Tabelas e gráficos detalham os grupos constituídos e suas particularidades.

Curiosamente o subgrupo 1, de menor gravidade, mostrou maior probabilidade de ter RT-PCR positivo.  Uma segunda avaliação foi realizada entre 85 e 105 dias após a melhora dos sintomas e apenas 5 mostraram RT-PCR positivo.

Ao se analisar os níveis de anticorpos totais, 99,5% dos participantes do estudo apresentavam anticorpos positivos na primeira avaliação e surpreendentemente não se observou diferença entre os grupos RT-PCR positivo e negativo. Contudo, os que apresentavam maiores níveis de anticorpos tiveram os menores títulos de RT-PCR, além do menor número de pacientes com RT-PCR persistente.

Passou-se a avaliar os contactantes dos pacientes RT-PCR persistentes num total de 757 pessoas. Dentre estes não se observou nenhum caso novo de Covid-19, concluindo-se que a persistência do RNA viral na fase de recuperação clinica da doença não se correlaciona com o risco de transmissão do SARS CoV-2

Finalmente, ao analisar a resposta imune específica das células-T CD8, observou-se que os pacientes que apresentavam RT-PCR persistente eram os que exibiam mais ampla e intensa resposta de imunidade celular.

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Como o conhecimento detalhado das proteínas do vírus pode contribuir para tratar e prevenir a COVID-19 ?

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Estruturas de Proteínas de Ligação a RNA SARS-CoV-2 e Alvos Terapêuticos

PALMEIRA, Vanila Faber

KHAN, M. T.; et al. Structures of SARS-CoV-2 RNA-Binding Proteins and Therapeutic Targets. Intervirology. Epub ahead of print. Jan. 2021. DOI: 10.1159/000513686 Disponível em:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33454715/

Nas últimas décadas várias epidemias foram observadas, incluindo a síndrome respiratória aguda grave pelo Coronavírus (SARS-CoV) e a gripe suína (H1N1). Porém, a mais mortal surgiu em 2019 pela doença do novo Coronavírus (COVID-19) causada pelo SARS-CoV-2. Pesquisas realizadas em diferentes países de todo o mundo buscam novos alvos, tanto para terapia antiviral como para a produção de vacinas para a COVID-19.

O SARS-CoV-2, também conhecido como novo Coronavírus, ou Coronavírus 2019, causa uma infecção muito diversificada em apresentações clínicas, chamada de COVID-19. O Coronavírus 2019 apresenta várias estruturas importantes para a sua replicação viral. Várias proteínas estão sendo mapeadas e sugeridas como possíveis alvos para o desenvolvimento de drogas antivirais e/ou para a produção de vacinas. Dentre essas proteínas temos a categoria das proteínas estruturais, como a proteína S (Spike) e proteína N, bem como a de algumas proteínas não-estruturais, como a proteína 9, proteína 15 e proteína MPRO.

Dentre as proteínas de superfície como a proteína S e a proteína N, esta última é a mais promissora, tanto como possível alvo para a produção de drogas antivirais, quanto para o desenvolvimento de vacinas, uma vez que é uma proteína mais conservada. Isto significa que é traduzida a partir de uma região gênica que sofre pouca ou nenhuma variação (portanto, com menor risco para mutações), permitindo, portanto, a produção de fármacos mais específicos e com menos efeitos colaterais. Além disso, a proteína N é extremamente imunogênica levando, portanto, a uma excelente ativação do sistema imune. Já as proteínas não estruturais como a proteínas 9, 15 e MPRO estão envolvidas com a replicação e/ou amadurecimento da partícula viral, sendo seus sítios catalíticos alvos para drogas antivirais contra o Coronavírus 2019.

O conhecimento sobre a estrutura do Coronavírus 2019 é relevante, e especificamente suas proteínas e suas funções são cruciais para as pesquisas de novas drogas antivirais capazes de inibir a replicação do vírus e, desta maneira, reduzir o tempo e a intensidade dos sinais e sintomas da COVID-19. Além disso, permite também o desenvolvimento de vacinas eficazes e sem perda de eficiência devido às várias mutações pelas quais o Coronavírus 2019 pode passar. É importante lembrar que os alvos devem ser precisos, para evitar e/ou reduzir a toxicidade dos antivirais para as células humanas, e, portanto, possam ter menos efeitos colaterais sobre a saúde.

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Como as células do sistema imune podem ajudar na defesa e podem gerar respostas inadequadas na infecção pelo vírus?

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Monócitos e macrófagos em covid-19: amigos e inimigos

GIESTA, Monica Maria da Silva

MEIDANINIKJEH,  S. et al. Monocytes and macrophages in COVID-19: Friends and foes. Life sciences, v. 269, p. 119010. Epub 2021 Jan 14. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.119010

Evidências indicam que a principal responsável pela severidade e por óbitos nos casos de infecção pelo SARS-CoV-2 é uma resposta inflamatória exacerbada e isto envolve as principais células de defesa de nosso organismo: os macrófagos e os monócitos. Estas células são responsáveis pela defesa contra patógenos, porém, alterações aberrantes em sua função, como uma tempestade de citocinas, podem ser muito prejudiciais, como nos casos de síndrome do desconforto respiratório agudo, injúrias cardiovasculares e lesões teciduais. Embora o padrão de patogenicidade do coronavírus seja complexo e variável, sabe-se até agora que a proteína spike da membrana viral interage nas células humanas com receptores ACE2, principalmente nas células pulmonares, onde encontram-se também as células de defesa dos tipos macrófagos e monócitos. Normalmente estas células de defesa imune agem de maneira adequada, defendendo o organismo para eliminação de patógenos estranhos. Todavia, se infectadas pelo vírus, estas células perdem a capacidade de evocar respostas protetoras adequadas, e com suas funções imunológicas desreguladas liberam uma grande quantidade de substâncias inflamatórias, que acabam por ocasionar lesões em órgãos e tecidos, podendo levar inclusive ao óbito.

Os autores seguem fazendo uma explanação sobre as origens e a diferenciação destas células de defesa, desde a origem na medula até os mecanismos responsáveis pela diferenciação e por seus papéis biológicos, exemplificando os papéis em diversas patologias, como na AIDS, EBOLA e Síndromes Gripais. A seguir, detalham o funcionamento destas células na COVID-19, com base nos estudos publicados anteriormente por outros autores. Das alterações, tanto na qualidade quanto na quantidade de monócitos e macrófagos, vale ressaltar os achados em pacientes graves das UTIs, nos quais foi encontrada uma subpopulação de monócitos com alta produção de IL- 6, substância com alto poder inflamatório. O artigo continua citando detalhadamente os trabalhos de biologia celular publicados nesta patologia por diversos investigadores, colocando a seguir que estes achados colaboraram para possibilidade futura de tratamento através de derivados de células-tronco, cuja capacidade regenerativa de tecidos e cujas atividades anti-inflamatória e antimicrobianas poderiam reverter quadros graves.

Como pontos negativos colocamos que o artigo traz expressões bem especificas e de linguagem especializada, e pode com isso ser incompreensível para o leitor leigo.

Os pontos positivos da publicação são destacados pela revisão sistemática minuciosa e pelas ilustrações coloridas de excelente qualidade, que facilitam a compreensão e os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese da doença, abordando ao final a esperança de novas terapias que possam combater o processo inflamatório desordenado.

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Como o bloqueio da interleucina-6 pode contribuir no tratamento da COVID-19 ?

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Podemos usar o bloqueio da interleucina-6 (IL-6) para a síndrome do coronavírus 2019 (COVID-19) induzida pela liberação de citocinas (RSC)?

FARHA, Jorge

LIU, B. et al. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavírus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity, v 111, Apr 2020, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32291137

A doença associada ao coronavírus – 2019 (COVID-19), varreu 202 países com uma mortalidade impressionante e o Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave  (SARS-CoV-2) foi identificado como causador da COVID-19. O vírus atinge o pulmão e outros órgãos, ligando-se ao receptor da enzima conversora da Angiotensina-2 (ECA-2) existente na superfície celular e que ocorre em grande número nas células do pulmão, do coração e dos rins.

Observa-se quase sempre elevação das citocinas inflamatórias, fazendo supor que a tempestade de citocinas desempenha um papel central na manifestação da doença. Acredita-se que uma resposta retardada do Interferon-1 desempenha papel central na rápida replicação viral que ocorre nos pulmões. Esse retardo é seguido por uma acentuada resposta imune com liberação de várias citocinas inflamatórias. Dentre as citocinas a que merece maior destaque é a Interleucina-6

Em razão disso, propõe-se o uso de imunomoduladores, em adição ao tratamento antiviral, como estratégia para atenuar a resposta imune exacerbada

Dados de Wuhan, na China, mostraram que até 32% dos pacientes necessitam de uma unidade de tratamento intensivo e que dos pacientes com evolução grave a mortalidade pode alcançar mais de 61%. Citocinas inflamatórias e Quimiocinas, como a Interleucina-6 (IL-6), a Interleucina 1β (IL-1β), a Proteina-10 Induzida (IP-10) e a Proteina-1 Quimiotática de Monócitos (MCP-1) estão implicadas na resposta imune e estão mais elevadas precisamente nos pacientes mais graves.

Tocilizumab é um anticorpo monoclonal recombinante anti-Interleucina-6 aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, para tratamento de alguns casos de Síndrome da Tempestade de Citocinas. Sua ação se dá ligando-se à IL-6, inibindo sua atividade inflamatória. A Interleucina-6 é o mais importante mediador da resposta inflamatória da Síndrome da Tempestade de Citocinas e seus níveis se correlacionam com os casos mais graves da síndrome. Outros mediadores desempenham também um papel relevante nesta síndrome, como o Interferon γ (INF-γ) e o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α).

Em diversas doenças que frequentemente cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas, Tocilizumab se mostrou eficaz e seguro, inclusive para uso em pacientes pediátricos. A despeito de alguns efeitos colaterais, o mecanismo de ação do imunobiológico, inibindo o principal mediador da resposta imune dramática associada à Covid-19, justificam a proposta de utilização do medicamento nos casos graves dessa doença, como medicamento sem indicação em bula.

Os autores chamam a atenção para alguns fatores que devem ser levados em conta na decisão de utilizar o Tocilizumab na COVID-19, com base em experiência prévia em outras patologias que cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas. Por fim, algumas considerações são feitas sobre o uso concomitante de anti-inflamatórios, imunossupressores, imunomoduladores e agentes antivirais que podem resultar em efeito aditivo ou negativo.

Terapias potenciais para a Síndrome da Tempestade de Citocinas são listadas, sugerindo futuros ensaios que possam ampliar o arsenal terapêutico para esta e outras patologias de natureza semelhante.

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Qual a relação das respostas de produção de anticorpos com a imunidade protetora ?

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Imunidade protetora após a COVID-19 ser questionada: O que podemos fazer sem a detecção de SARS-CoV-2-IgG ?

MONTEIRO, Elisabeth Costa

MELGAÇO, Juliana Gil; AZAMOR, Tamiris; BOM, Ana Paula Dinis Ano. Protective immunity after COVID-19 has been questioned: What can we do without SARS-CoV-2-IgG detection? Cellular Immunology, v. 353, p. 104114, Jul. 2020. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104114. Epub 2020 Apr 28. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008874920302501

Os autores da pesquisa discutem questões relativas a marcadores de proteção imunológica, dentre as quais o fato de que resultados positivos em testes moleculares não evoluem com detecção SARS-CoV-2-IgG. O trabalho destaca a importância das células T de memória como possíveis biomarcadores, para avaliação da imunidade protetora em relação à

O mundo vivencia a infecção pelo coronavirus 2, com elevada transmissibilidade e alta mortalidade, que induz uma síndrome respiratória aguda grave, além de diarreia, pneumonia, linfopenia, exaustão de linfócitos e produção de citocinas pró-inflamatórias. A população não-hospitalar e profissionais de saúde assintomáticos podem se constituir em hospedeiros virais. O distanciamento social e ensaios clínicos massivos para detecção de anticorpos são empregados para deter a propagação viral. No entanto, resultados positivos em testes moleculares não se correlacionaram com detecção de IgG, e anticorpos neutralizantes estão ausentes mesmo em pacientes hospitalizados. Assim, emergem questões sobre a proteção imunológica e o tempo para quarentena.

Estudos realizados em pacientes sintomáticos e hospitalizados indicam que, durante a infecção, a resposta imunológica envolve a produção de anticorpos e a ativação de células T linfocitárias. Nestes pacientes, a produção de anticorpos aumentou após a primeira semana de início dos sintomas, com ativação das células T e maior exibição de fenótipo de memória após 14 dias de hospitalização.

A linfopenia induzida inicialmente pelo vírus causa atraso na ativação de células T. No entanto, após duas semanas de sintomas, começam a surgir fenótipos de linfócitos T específicos da SARS-CoV-2. Este processo pode proporcionar informações relevantes quanto à imunidade de proteção. Os estudos têm observado que a não-detecção de anticorpos após a vacinação não está relacionada à proteção, porque os linfócitos T de memória podem ser ativados e proteger as pessoas contra reinfecções subsequentes. O desenvolvimento de vacinas destinadas apenas à ativação das células T encontra-se em processo de investigação e poderá promover uma resposta robusta da célula T de memória.

Os autores levantam a hipótese de que o novo coronavírus tenha o poder de reduzir a atividade das células B. Uma resposta para este problema pode estar na realização de ensaios de resposta celular, cujos custos se assemelham aos dos testes de anticorpos neutralizantes. Os pesquisadores propõem avaliar uma pequena subpopulação que não produza anticorpos IgG, mas que ative as células T após a doença, garantindo, dessa forma, a imunidade protetora. Os ensaios de células T linfocitárias possuem elevada sensibilidade e especificidade, podendo utilizar partículas virais como estimuladores e serem otimizados em laboratórios com nível 2 de biossegurança.

Ensaios para linfócitos T de memória específica para SARS-CoV-2 podem fornecer informações úteis de eficácia em relação à imunidade protetora da população (estejam as pessoas hospitalizadas ou não). Essas análises podem ser realizadas em países com laboratórios especializados em imunologia. Estudos com as células T podem contribuir para o desenvolvimento de vacinas, terapias e diagnósticos para a COVID-19, preenchendo lacunas de conhecimento em imunologia.

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Como saber se um teste para detectar coronavírus 2019 que apresenta novamente um resultado positivo indica uma re-infecção?

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Teste de PCR re-positivo para doença do coronavírus 2019: poderia ser uma reinfecção?

BARRETO, Carlos Michiles

OSMAN, A.A.; DAAJANI, M.M.; ALSAHAFI, A.A. Re-positive coronavirus disease 2019 PCR test: could it be a reinfection? New Microbes and New Infections, v. 37, p. 100748, Sep. 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100748. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297520301001

O surto de COVID-19 é uma questão de saúde pública global e sem precedentes. Iniciada em dezembro de 2019, passando por 216 países, continua crescendo em nosso meio, sendo responsável, até julho de 2020, por 12.964.809 casos confirmados e 570.288 casos fatais.

Como sintomas mais comuns da COVID-19 temos febre, tosse, falta de ar, dor de cabeça, dor de garganta, fadiga, perda do paladar e/ou olfato, náuseas, vômitos e diarreia. A maioria dos casos desenvolve a forma leve e cerca de 14% a forma grave. Essa requer oxigenoterapia e internação hospitalar, sendo que 5% necessitam de internação em unidade de terapia intensiva por desenvolverem síndrome da angústia respiratória aguda, sepse, choque séptico, insuficiência renal e falência de múltiplos órgãos.

Os pacientes tratados são submetidos a protocolos e critérios para alta hospitalar, tais como ausência de febre por mais de 3 dias e após pelo menos 2 resultados negativos para teste de RT-qPCR (Real Time Reverse Transcription Quantitative), devendo estar assintomáticos no momento da alta hospitalar.

A carga viral detectada e medida é crucial para a prática clínica e tomada de decisão. O valor de corte considerado pela maioria dos laboratórios é de Ct 40 e serve para confirmar a positividade. O RT-PCR em tempo real tornou-se popular como uma ferramenta molecular para a detecção do coronavírus; a amostra do lavado brônquico apresenta sensibilidade de 93%, o falso negativo ocorre em 2-29% dos casos (com sensibilidade de 71-98%). Uma limitação do método está relacionada com a não diferenciação do material genético vivo do material inativo. A cultura do vírus é o padrão para detecção do vírus vivo.

O surgimento de relatos de PCR re-positivos desafia o controle da pandemia global. Uma das maiores séries de re-positivos foi relatada pelo Centro de Controle e Prevenção de Doenças da Coréia (KCDC), com 285 casos. A maioria dos re-positivos apresentaram sintomas leves e 44% deles eram assintomáticos.

Vários relatos provenientes principalmente da China, Coréia, Itália e Suíça mostraram variações significativas de vários aspectos: modo da coleta, local e tipo de amostra, detecção ou não de anticorpo (96% dos re-positivos apresentavam anticorpos neutralizantes), flutuação e persistência de resultados, variações de expressões clínicas, dentre outros. O tempo médio de testagem a partir do momento da alta hospitalar foi de 12 dias.

As possíveis explicações para o SARS-CoV-2 RT-qPCR positivo após resultados negativos passam pela hipótese de reativação viral devido a algumas situações predisponentes, tais como: baixo estado de imunidade do hospedeiro, baixa carga viral em assintomáticos, infecção persistente em indivíduos com derramamento viral prolongado, dentre outras situações. Além disso, diferentes padrões de mutação viral, resultados falso-negativos por motivos variados (desde erros de laboratório a amostras contaminadas) e diagnóstico baseado apenas em manifestações clínicas não garantem diagnóstico acurado, dificultando a visualização de uma real re-infecção.

Também é necessário ressaltar que algumas vezes pode-se confundir a re-infecção pela COVID-19 com o aparecimento de outras viroses que possuam quadro e aspecto tomográfico semelhantes. As viroses causadas pelos vírus influenza, outras espécies de coronavírus, além de adenovírus e bocavírus, podem justificar um quadro clínico e um aspecto tomográfico fortemente sugestivos de infecção por COVID-19 porém com um teste negativo.

Concluímos que vários fatores podem influenciar em testes re-positivos, não significando necessariamente uma re-infecção. Por isso, é importante uma avaliação criteriosa para melhor entendermos os indivíduos com COVID-19. Como o resultado falso-negativo ainda é prevalente nas testagens, é necessário que seja recomendado pelas autoridades de saúde pública o distanciamento social também após tratamento e alta, com isolamento restrito por pelo menos duas semanas. Além disso, deve-se considerar a testagem de RT-qPCR com swab retal e TC de baixa dosagem como critérios para a decisão da alta hospitalar. Aumentando assim a segurança da decisão médica e diminuindo a probabilidade de transmissão após a alta e falsos diagnósticos de re-infecção pela COVID-19.

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Como pacientes que repositivaram o teste para o vírus da COVID-19 evoluíram?

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Caracterização Clínica, Imunológica e Virológica de Pacientes com COVID-19 que Testam Re-positivo para SARS-CoV-2 por RT-PCR

GIESTA, Monica Maria da Silva

LU, J. ; et al. Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR EBioMedicine ,v. 59, p. 102960, Set. 2020. Doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102960Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7444471/

Os conhecimentos sobre a infecção por COVID-19 são mais bem compreendidos conforme os estudos mundiais vão sendo publicados e o sucesso do tratamento depende desta compreensão. As medidas de controle e monitoramento variam de localidade para localidade, mas há uma ideia geral de que a detecção de anticorpos contra o vírus serve como um passaporte imune, uma proteção contra uma segunda infecção.

O teste de RT-PCR detecta fragmentos virais ao contato com o patógeno e uma nova testagem positiva em pacientes recuperados de COVID-19 foi detectada em indivíduos recuperados. Logo, é importante levantar a relação entre a positividade do teste e o desenvolvimento da patologia, ou seja, quem dos pacientes retestados como positivos apresentam manifestações clínicas, se transmitem infecção e qual é o verdadeiro estado imunológico destes indivíduos. Existem quatro possíveis explicações para tal fenômeno: exacerbação da primeira infecção, reinfecção, permanência de fragmentos genéticos virais e limites técnicos laboratoriais.

Os autores do artigo rastrearam 619 pacientes recuperados de COVID-19 na província chinesa de Guangdong entre 23 de janeiro e 19 de fevereiro de 2020 encontrando 87 casos com retestagem positiva. Em materiais e métodos os pesquisadores discorrem sobre os critérios de alta hospitalar após a doença, incluindo a negativação do RT-PCR. Explicam como foram feitas as coletas, a técnica laboratorial, a aprovação do estudo pelo comitê de ética local e a análise estatística utilizada.

Os 619 pacientes com alta após hospitalização continuaram isolados em hotéis e monitorados. Destes, 87 pacientes (14%) apresentaram testes positivos entre o 7º e o 19º dia pós-alta, retornando ao ambiente hospitalar para melhor acompanhamento. Eles evoluíram assintomáticos (88,5%) ou com sintomas inespecíficos (11.5%). As características desta amostra foram: distribuição igual entre homens e mulheres, todas as faixas etárias (média de idade 28 anos). Chamam atenção para as manifestações clínicas iniciais leves ou moderadas da primeira hospitalização.

Nas discussões ponderam sobre a improbabilidade de um segundo contágio, uma vez que o grupo da amostra permaneceu isolado em hotéis por 14 dias após a alta hospitalar. A média de idade mais baixa do que na população geral e os sintomas iniciais mais leves poderia ser um fator abreviador do tempo de internação (média de 17 dias comparado a 33 dias de casos mais graves), porém todos estes negativaram a RT-PCR antes da saída hospitalar. Os autores contrapõem a possibilidade destes retestados positivos transmitirem infecção com teorias de resposta imunológica acentuada após um período de latência (resposta anamnéstica). Neste caso a possibilidade de transmissão seria muito baixa.

Como pontos negativos do estudo, observa-se que não foram obtidas coletas sucessivas, prejudicando a percepção entre o momento da alta e a nova positivação do RT-PCR, assim como se houve negativação posterior. Também não houve análise da sequência genética durante a internação, o que prejudica a comparação entre o material genético viral nestes dois momentos. O tamanho da amostra é outro fator de limitação.

Como pontos positivos, o estudo traz à tona um dilema importante para a saúde pública mundial, levanta teorias imunológicas robustas para o fenômeno de retestagem positiva após a cura, evidencia em tabelas e gráficos as características dos achados clínicos e demográficos, assim como as técnicas de testagem utilizadas.

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Quais as alterações da imunidade provocadas pela infecção do SARS-CoV-2?

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Hipótese para patogênese potencial da infecção de SARS-CoV-2 – uma revisão das mudanças imunológicas em pacientes com pneumonia viral

PAIVA, Rita

LIN, L; et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection – a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections v. 9, n.1, p. 727-732, Jan. 2020. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196410

Este artigo revisa alterações imunológicas do coronavírus na Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e pneumonia viral semelhante à Síndrome Respiratória Aguda Grave – Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) propondo a patogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e sugerindo  anticoagulação subcutânea e  administração de imunoglobulina intravenosa.

As infecções respiratórias provocadas pelos vírus SARS-CoV, MERS-CoV e vírus da influenza são responsáveis por surtos e mortes periódicos.

Na fase aguda da infecção por SARS-CoV, foi observada a rápida redução de Linfócitos T CD4 + e CD8 +. Esta redução precede mesmo as alterações na radiografia de tórax. Com a progressão da doença, os pacientes podem desenvolver níveis aumentados de Interleucina 8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), com pico no estágio inicial da recuperação, enquanto a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mostra um rápido aumento no estágio agudo inicial diminuindo gradativamente com a evolução da doença. Na infecção por MERS a linfopenia não é tão importante quanto nos pacientes com SARS e pode-se observar um quadro de imunossupressão, além do estado pró-inflamatório com liberação de interleucina (IL) – 6 e quimiocina CXC (CXCL) – 8. Pacientes com doença moderada a grave apresentam aumento das células T CD8 + reativas a MERS-CoV. Para respostas imunes eficazes parecem ser necessários aumentos persistentes e graduais das respostas linfocitárias após a fase sintomática.

Na fase inicial da gripe pelo vírus influenza ocorrem níveis plasmáticos aumentados de IL-15, IL-8 e IL-6, parecendo ser marcadores de doença crítica. Os linfócitos T CD4 + específicos da gripe estão relacionados com a proteção da doença.

Com base na literatura publicada e em observações clínicas de pacientes com COVID-19, foram propostas hipóteses ​​sobre a patogênese da infecção por SARS-CoV-2 em humanos. O vírus passaria através das membranas mucosas, principalmente nasal e laríngea, penetrando nos pulmões pelo trato respiratório. A seguir entraria no sangue periférico dos pulmões, acarretando viremia e acometendo por órgãos-alvo que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), tais como pulmões, coração, rins, trato gastrointestinal. Especulamos que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuam gradativamente à medida que a doença progride e que os fatores inflamatórios,  principalmente IL-6,  aumentem significativamente, bem como o D-dímero, contribuindo para o agravamento da doença  de sete a quatorze dias após o início do quadro. Para melhorar a função imune bem como inibir a tempestade de fatores inflamatórios, foram propostas medidas terapêuticas. Sugerimos que a terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIg) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) deva ser administrada precocemente quando ocorrer redução expressiva nos linfócitos T e B no sangue periférico, elevação significativa das citocinas inflamatórias como IL-6 e dos parâmetros da coagulação sanguínea como o D-Dímero. Recomendamos IVIg na dose de 0,3 a 0,5 g por kg de peso por dia por 5 dias. A terapia de anticoagulação também é recomendada quando o valor do D-Dímero se encontrar 4 vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contraindicações. A dose recomendada de HBPM é de 100 U por kg de peso a cada 12 h por via subcutânea durante 3 a 5 dias.

Essas terapias sugeridas se mostraram eficazes em melhorar o prognóstico de pacientes graves, sendo porém necessárias mais pesquisas sobre o tema para corroborar esses achados e assim melhor direcionar  o tratamento da doença e seu prognóstico.

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Como as proteínas envolvidas na resposta imunológica na COVID-19 afetam sua evolução clínica?

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Deveríamos estimular ou suprimir respostas imunes na COVID-19 ? Intervenções com citocinas e anti-citocinas

GIESTA, Monica Maria da Silva

JAMILLOUX, Y. ; et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmunity Reviews, v. 19, n. 7, Jul. 2020.  DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/

Embora a infecção por COVID-19 seja uma condição benigna em 80% dos casos, ocorrem formas severas em 15% e fatais em 5% dos pacientes. As proteínas chamadas citocinas, produzidas por várias células humanas, têm papel central na geração da resposta imunológica na COVID-19: enquanto os subtipos Interferon 1 (INF1) e Interleucina 7 ( IL7) parecem ter um papel favorável na resposta imunológica, outros subtipos como Interleucina 1ß ( IL ß) e Fator de Necrose Tumoral α (TNF α) estão envolvidos na resposta deletéria chamada de “tempestade de citocinas”. Os autores fazem uma revisão da patogenia desta infecção viral discutindo os modelos teóricos sobre quais papéis estas substâncias teriam na evolução da doença, além de uma revisão das terapias anti-inflamatórias.

Na primeira parte do artigo é feita uma revisão sobre os mecanismos de infecção desde a entrada do vírus pelas vias aéreas, sua ligação através de uma espícula S às células cujas membranas possuem uma proteína receptora denominada Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2), encontradas principalmente nos alvéolos pulmonares. Postula-se que altas cargas virais podem levar a destruição celular e inflamação exacerbada, além de provocar a morte de outra célula de defesa: os linfócitos B. Como resposta, o hospedeiro promove rapidamente uma resposta imunológica inata produzindo uma série de mediadores inflamatórios, entre eles citocinas que em quantidade exuberante promovem uma reação inflamatória descontrolada levando a síndrome respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e falência de órgãos.

O INF1 é essencial para a proteção das infecções virais pois induz a reparação dos tecidos lesados e prolonga a resposta imune adaptativa. Quando a produção é incrementada a patologia se desenvolve de maneira leve ou moderada. Por outro lado, se a resposta imunológica não for efetiva, somando-se a exposição a carga viral maior, ocorre uma tendência ao desenvolvimento de formas críticas. Tal fato explicaria maior gravidade em pacientes idosos ou com patologias crônicas concomitantes.

Em relação às terapias os autores fazem uma ampla revisão. Tratamentos com INFα e ß evidenciaram eficácia in vitro mas não in vivo. Não houve estudos para tratamento com IL7. Foi feita a revisão dos estudos disponíveis com inibidores de IL6 e receptores de IL6 que se mostraram promissores, entretanto, feitos sem grupo controle. Outras terapias com Inibidores de IL1ß e Inibidores de TFN e inibidores da Janus Kinase (JAK) são citados teoricamente pelos seus mecanismos de ação, embora não tenha havido até a data de publicação trabalhos concluídos. A revisão sistemática sobre terapia com corticoides, colchicina e antimaláricos mostrou-se inconclusiva.

Como pontos negativos, os próprios autores apontam o tipo, delineamento e tamanho das amostras dos estudos. Criticam também as diferentes vias de administração das medicações, o tempo de início das terapias e uso concomitante de outras drogas além daquelas citadas.

Como ponto positivo, ressalta-se um grande detalhamento dos mecanismos do processo de infecção em gráficos e imagens facilitando compreensão do leitor. Observa-se, entretanto, que pela grande complexidade a leitura deste artigo será mais bem assimilada por profissionais que tenham entendimento prévio da fisiopatologia do processo inflamatório.

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