Evidências Covid 19

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Como a COVID-19 predispõe para causar trombose e como tratar possíveis casos em diferentes momentos da evolução clínica?

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Covid-19 e a doença trombótica ou tromboembólica: implicações para prevenção, terapia antitrombótica e acompanhamento

BIOLCHINI, Larissa

BIKDELI, B.; et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol., v.75, n.23, p. 2950-2973, Jun. 2020. Doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. Epub 2020 Apr 17. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32311448/

O coronavírus (SARS-CoV-2) pode predispor os pacientes à trombose arterial ou venosa devido a inflamação excessiva, ativação plaquetária, disfunção endotelial e estase sanguínea. As anormalidades hemostáticas mais relacionadas são trombocitopenia e níveis aumentados de D-dímero, que estão associadas a um maior risco de ventilação mecânica, admissão em UTI (Unidade de Terapia Intensiva) e morte. A severidade da doença também pode ser associada a um PTT e INR prolongados, assim como a IL-6 aumentada pode indicar perfil pró-coagulante. No entanto, ainda não se sabe se essas alterações hemostáticas são um efeito específico do SARS-CoV-2 ou são uma consequência da tempestade de citocinas que precipita o início da síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), conforme observado em outras doenças virais.

Um estudo com três centros médicos na Holanda analisou 184 pacientes com forma grave de doença e relataram uma incidência de 31% de Tromboembolismo Venoso (TEV), podendo esse número estar subestimado devido à dificuldade de comprovação do diagnóstico. Níveis elevados de D-dímero são um achado comum em pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2, e atualmente não garantem investigação de rotina para TEV agudo, na ausência de manifestações clínicas sugestivas desta patologia. O índice de suspeita de TEV deve ser alto no caso de sintomas típicos de trombose venosa profunda (TVP), hipoxemia desproporcional às patologias respiratórias conhecidas ou disfunção ventricular direita aguda inexplicável. A investigação de pacientes graves por meio de exames de imagem habituais pode ser dificultada devido a instabilidade clínica do paciente, necessidade de posição prona e risco de contaminação dos profissionais de saúde. O tratamento anticoagulante empírico sem diagnóstico de TEV não é recomendado pela maioria dos autores do estudo.

Pacientes com TVP devem ser tratados com anticoagulação, tratamento domiciliar sempre que possível. Em alguns casos, pode ser necessária intervenção endovascular (fibrinólise local ou embolectomia). Terapias por cateter, no entanto, devem ser limitadas às situações mais críticas no cenário atual. Uso indiscriminado de filtros de veia cava inferior deve ser evitado. TEV clinicamente significativo no contexto de contra-indicações absolutas a anticoagulação seria uma das indicações a ser considerada.

Há pouca evidência de casos publicados sobre Síndrome Coronariana Aguda (SCA) por ruptura de placa relacionada a infecção pelo SARS-CoV-2. Casos semelhantes foram descritos com influenza ou outras viroses, atribuídos a uma combinação de SIRS, bem como inflamação vascular e placas de ateroma. Em apresentações consistentes com esse diagnóstico, dupla terapia antiplaquetária e anticoagulação com dose plena devem ser administradas de acordo com as sociedades americana e europeia de Cardiologia. Indicação de fibrinólise pode ser preferida em relação a coronariografia por causar menor exposição de equipe, transporte e tempo de intervenção, com seus devidos cuidados, já que o SARS-CoV-2 pode mimetizar SCA (por exemplo, miocardite) com aumentando enzimas cardíacas.

Medicações estão sendo testadas, principalmente naqueles pacientes graves. A hidroxicloroquina, por exemplo, pode exercer propriedades antitrombóticas, especialmente contra anticorpos fosfolipídeos. Interações medicamentosas também estão sendo examinadas, como o lopinavir/ritonavir, que por agir no mesmo receptor que o clopidogrel (CYP3A4), pode reduzir seus níveis séricos. Ele também tem interação com anticoagulantes como antagonistas da vitamina K, apixabana e betrixaban, podendo ser necessário ajuste de dosagem. Edoxaban e rivaroxaban não devem ser co-administrados com lopinavir/ritonavir.

Após alta hospitalar por doença aguda, a profilaxia estendida com anticoagulantes pode reduzir o risco de TEV, com aumento de eventos hemorrágicos. Embora não existam dados específicos para COVID-19, é razoável empregar estratificação de risco individualizada para riscos trombóticos e hemorrágicos. Considera-se profilaxia estendida (por até 45 dias) em pacientes com risco elevado de TEV (por exemplo, mobilidade reduzida, comorbidades como câncer ativo, e D-dímero elevado >2 vezes o limite superior da normalidade) e que apresentam baixo risco de sangramento.

Em conclusão, dados de alta qualidade ainda são necessários com estudos prospectivos, multicêntricos e multinacionais para aprender com COVID-19 e doenças trombóticas, elucidando semelhanças e distinções nas apresentações clínicas. Além disso, entender o manejo em pacientes com doença tromboembólica preexistente e identificar estratégias de gerenciamento para otimizar resultados nesses pacientes. Considerações importantes para uso preventivo e terapêutico de agentes antitrombóticos devem ser mantidas em mente para mitigar eventos trombóticos e hemorrágicos nesses pacientes de alto risco.

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Como a COVID-19 afeta o sistema de coagulação sanguínea dos pacientes?

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COVID-19 e eixo da coagulação: revisão dos aspectos emergentes da nova doença

GALHARDO, Maria Eulália Gouvêa

Boccia, M.; et al. COVID-19 and coagulative axis: review of emerging aspects in a novel disease. Monaldi Arch Chest Dis., v. 90, n.  2, May 2020. Doi:10.4081/monaldi.2020.1300. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32425013/

Trata-se de uma revisão de literatura acerca das coagulopatias da COVID-19 e sua abordagem terapêutica.

Em um dos estudos, indivíduos saudáveis foram comparados aos com SARS-COV2, evidenciando maiores valores de D-dímero e de produtos de degradação do fibrinogênio nos positivos. Outro estudo dividiu os pacientes em três grupos, conforme a gravidade, sendo o D-dímero maior em pacientes críticos. Estudos também mostraram um pior prognóstico em pacientes com câncer ativo, devido à produção de fatores pró-trombóticos pelas células cancerígenas.

A liberação de mediadores inflamatórios nesta doença, foi um tópico da revisão, mostrando que o SARS-CoV possui padrão genético de aumento da expressão do efeito procoagulante. Os vírus SARS-CoV e SARS-CoV-2 utilizam o mesmo receptor, a enzima de conversão de angiotensina-2 (ECA-2), desregulando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que está ligado à cascata da coagulação.

O estado de hipercoagulabilidade das infeções agudas também foi abordado na revisão de literatura, discutindo os diferentes mecanismos fisiopatológicos como, a liberação de mediadores inflamatórios, aumento dos níveis de fibrinogênio e outros fatores.

Observou-se que a maioria dos vírus comuns, o SARS-CoV e o SARS-COV-2 infectam diretamente as células do endotélio, as quais expressam ECA-2, resultando em maior permeabilidade vascular, aumento de trombina e inibição da fibrinólise. Assim, explica a gravidade da COVID-19 em pacientes com grau de disfunção endotelial prévio, como diabéticos, hipertensos e obesos.

Outro tópico abordado no trabalho foi a contribuição da ativação desregulada do sistema complemento e outros fatores clínicos, como hipoxemia, hipertermia e hipovolemia para o estado de hipercoagulação.

Discorreu-se também sobre o manejo clínico-terapêutico das coagulopatias por COVID-19. Enfatiza a recomendação da OMS, quanto a profilaxia diária com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) ou  não-fracionada em pacientes com suspeita de pneumonia por COVID-19.

A mortalidade em 28 dias foi analisada, não apresentando diferença entre os grupos de HBPM, heparina não fracionada e não usuários.  Porém, avaliou-se a mortalidade também conforme os diferentes riscos de coagulopatia, através do escore de congulopatia induzida por sepse (SIC). Sendo associado o tratamento com heparina a menor mortalidade em SIC ≥ 4, mas não naqueles com SIC < 4.

Notou-se que os pacientes estratificados de acordo com o D-dímero, tiveram igual mortalidade em usuários de heparina, mas em não usuários apresentou-se maior, proporcionalmente ao nível de D-dímero. Observou-se uma redução de 20% na mortalidade no tratamento com heparina, quando D-dímero > 3 microgramas/mL.

Estudos analisam a possibilidade de risco do tratamento anticoagulante em pacientes sem coagulopatia significativa, logo só devem ser indicados àqueles que atendem aos critérios da SIC ou com D-dímero elevado.

Deve-se avaliar a estratificação de risco trombótico e hemorrágico, após a alta hospitalar. Sendo recomendada a profilaxia prolongada para trombose venosa profunda em pacientes com risco elevado.

Conclui-se que o SARS-CoV afeta o sistema de coagulação em diferentes níveis e por mecanismos fisiopatológicos ainda pouco conhecidos. Assim, a pesquisa mostra a necessidade de mais estudos, buscando bases biológicas para terapia de anticoagulação.

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Como a ativação da coagulação no interior dos vasos sanguíneos afeta as consequências clínicas da Covid-19?

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Uma nova hipótese para hipercoagulação e imunotrombose microvascular na COVID-19

BERMUDES, Priscilla Mara

HENRY, Brandon Michael et al. Hyperinflammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: a novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clinica Chimica Acta, v. 507, p. 167-173, Aug. 2020. DOI: 10.1016/j.cca.2020.04.027. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348783.

Este artigo apresenta um modelo de imunotrombose da COVID-19 e tem como objetivo discutir a patogênese subjacente. Aborda também a interação entre múltiplos sistemas, resultando na propagação da imunotrombose e na identificação de alvos terapêuticos inovadores e eficientes para reverter o resultado clínico desfavorável de muitos pacientes.

Evidências clínicas precoces sugerem que casos graves da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), causados ​​pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), são frequentemente caracterizados por: hiperinflamação; desequilíbrio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que controla a pressão arterial; e uma forma particular de vasculopatia, microangiopatia trombótica e coagulopatia intravascular.

Em estudos anteriores, os autores identificaram o dímero D, o tempo de protrombina e a trombocitopenia como marcadores prognósticos de doença grave e/ou mortalidade na COVID-19.

Os autores pressupuseram também que valores elevados de dímero D na admissão hospitalar e durante a progressão da doença possam refletir a inflamação pulmonar induzida por COVID-19, juntamente com ativação local de plaquetas e coagulação sanguínea, acompanhada de relativa hipofibrinólise, que mais tarde entra na circulação sistêmica. Além disso, relataram valores elevados de desidrogenase de lactato (LDH)  e bilirrubina, frequentemente associados à diminuição da concentração de hemoglobina, em pacientes com COVID-19 grave e fatal. Dado o exposto e combinado com observações clínicas, sugerem a potencial hiperinflamação, levando a um fenômeno semelhante à microangiopatia trombótica.

A pesquisa relata que a ocorrência desse fenômeno trombótico na COVID-19 é apoiada por um relatório recente de autópsia, que descreveu múltiplas obstruções e microtrombos na rede dos vasos sanguíneos pulmonares. Em um grupo holandês de pacientes gravemente enfermos, recebendo profilaxia com heparina de baixo peso molecular, a imagem diagnóstica em pacientes com sintomas sugestivos de tromboembolismo, encontrou eventos trombóticos venosos em 27% dos casos graves e eventos trombóticos arteriais em 3,7% dos pacientes com COVID-19.

Por conseguinte, o desenvolvimento de múltiplos e prováveis ​​microtrombos primários na rede dos vasos sanguíneos pulmonares pode explicar a rápida deterioração e o colapso dos pulmões, observados em pacientes que subitamente progridem para a síndrome do desconforto respiratório agudo. Com a hiperinflamação progressiva, uma microangiopatia sistêmica pode levar à síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, abrangendo cardiomiopatia, insuficiência renal e hepática aguda, isquemia mesentérica e insultos neurológicos. 

Por fim, baseados em seus estudos, os autores advogam que a hiperinflamação e a imunotrombose podem ser centrais para a fisiopatologia da COVID-19. A hiper-reatividade plaquetária, hipercoagulabilidade, hipofibrinólise, superativação do complemento e desarranjo do sistema renina-angiotensina-aldosterona, na presença de disfunção endotelial induzida por atividade inflamatória subjacente, provavelmente, levam a um estado de coagulopatia induzida por COVID.

Ademais, constatou-se que a imunomodulação – incluindo inibidores de citocinas e inibidores de complemento – inibidores de SRAA, anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos podem desempenhar papéis potenciais na terapia de pacientes com COVID-19. Como tal, é necessária uma investigação rápida para determinar quais vias e componentes estão desarranjados e que mais contribuem para a morbimortalidade na COVID-19.

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Como a Covid-19 pode causar trombose?

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Incidência de complicações trombóticas em pacientes críticos de UTI com Covid-19

GIESTA, Monica Maria da Silva

A.Kloka, M.J.H.A.N.J.M.van der Meerc et al.  Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. v. 191, jul. 2020, p. 145-147. Disponível em : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049384820301201#bb0025

O artigo objetivou a observação de eventos trombóticos arteriais e venosos em pacientes internados para tratamento de pneumonia confirmada por COVID-19 no setor de Terapia Intensiva (UTI) entre 07 de março até 05 abril de 2020 em dois hospitais universitários e um hospital escola dos Países Baixos.

A COVID-19 predispõe a trombose pela imobilização prolongada dos pacientes, pela hipóxia constante, pela inflamação sistêmica acentuada e pela coagulação intravascular disseminada. Pacientes internados em unidades de terapia intensiva têm este risco aumentado.

Os autores acompanharam a evolução de 184 pacientes internados nestes três hospitais. Deste grupo 13% vieram a óbito (23 pacientes), 12% receberam alta da UTI (22 pacientes) e 76% ainda permaneceram internados (139) após o mês do estudo. Todos os pacientes receberam na admissão pelo menos doses profiláticas do anticoagulante Naproxiparina, embora as doses tenham seguidos protocolos de doses diferentes nos hospitais.

A média de idade dos pacientes foi de 64 anos e a maioria (75,5%) do sexo masculino (139 pacientes). Em relação às condições mórbidas associadas, 5 pacientes relatavam história prévia de câncer, 70 apresentavam distúrbio de coagulação já na admissão, sendo este determinado por alteração nos testes TAP e TPP e 23 pacientes estavam em terapia renal substitutiva.  

Observou-se que houve eventos trombóticos confirmados por Tomografia ou Doppler Vascular em 31% dos pacientes, sendo 27% destes de natureza venosa e 3,7% de natureza arterial. Das complicações venosas, o Tromboembolismo Pulmonar foi a mais frequente (81%), seguido por trombose venosa em membros inferiores e trombose em cateter profundo. Os eventos arteriais relatados foram 3 Acidentes Vasculares Encefálicos. A incidência dos eventos foi progressivamente aumentando desde a internação no CTI até o 15º dia, quando se manteve constante até o final do estudo. Não houve casos de Infarto Agudo do Miocárdio nem Coagulação Vascular Disseminada.

Nas conclusões do estudo os autores reconhecem a observação conservadora, pois a maioria dos pacientes permaneceu internada na UTI após o final do trabalho.  Ponderam ainda se a dificuldade de realização de exames de imagem nos pacientes intubados teria subestimado a ocorrência de complicações relacionadas aos distúrbios da coagulação. Ainda assim sugerem a inclusão de anticoagulante em todos os pacientes com COVID-19 admitidos em UTIs, inclusive com doses maiores do que as habituais, além de uma atenção especial para estas complicações durante todo o período de internação.

O ponto forte do estudo é a observação de complicações vasculares nos pacientes de COVID-19, principalmente da maior ocorrência de Embolia Pulmonar. Os pontos fracos são: o curto período observacional; a falta de padronização das doses profiláticas de anticoagulante entre os hospitais; a não citação de outras condições que poderiam aumentar esta incidência, como por exemplo, a existência de pacientes fumantes nos pacientes com trombose;  e também a falta de correlação entre os pacientes com patologias prévias e aqueles que desenvolveram estas complicações.

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