Evidências Covid 19

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Como o bloqueio da interleucina-6 pode contribuir no tratamento da COVID-19 ?

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Podemos usar o bloqueio da interleucina-6 (IL-6) para a síndrome do coronavírus 2019 (COVID-19) induzida pela liberação de citocinas (RSC)?

FARHA, Jorge

LIU, B. et al. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavírus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity, v 111, Apr 2020, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32291137

A doença associada ao coronavírus – 2019 (COVID-19), varreu 202 países com uma mortalidade impressionante e o Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave  (SARS-CoV-2) foi identificado como causador da COVID-19. O vírus atinge o pulmão e outros órgãos, ligando-se ao receptor da enzima conversora da Angiotensina-2 (ECA-2) existente na superfície celular e que ocorre em grande número nas células do pulmão, do coração e dos rins.

Observa-se quase sempre elevação das citocinas inflamatórias, fazendo supor que a tempestade de citocinas desempenha um papel central na manifestação da doença. Acredita-se que uma resposta retardada do Interferon-1 desempenha papel central na rápida replicação viral que ocorre nos pulmões. Esse retardo é seguido por uma acentuada resposta imune com liberação de várias citocinas inflamatórias. Dentre as citocinas a que merece maior destaque é a Interleucina-6

Em razão disso, propõe-se o uso de imunomoduladores, em adição ao tratamento antiviral, como estratégia para atenuar a resposta imune exacerbada

Dados de Wuhan, na China, mostraram que até 32% dos pacientes necessitam de uma unidade de tratamento intensivo e que dos pacientes com evolução grave a mortalidade pode alcançar mais de 61%. Citocinas inflamatórias e Quimiocinas, como a Interleucina-6 (IL-6), a Interleucina 1β (IL-1β), a Proteina-10 Induzida (IP-10) e a Proteina-1 Quimiotática de Monócitos (MCP-1) estão implicadas na resposta imune e estão mais elevadas precisamente nos pacientes mais graves.

Tocilizumab é um anticorpo monoclonal recombinante anti-Interleucina-6 aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, para tratamento de alguns casos de Síndrome da Tempestade de Citocinas. Sua ação se dá ligando-se à IL-6, inibindo sua atividade inflamatória. A Interleucina-6 é o mais importante mediador da resposta inflamatória da Síndrome da Tempestade de Citocinas e seus níveis se correlacionam com os casos mais graves da síndrome. Outros mediadores desempenham também um papel relevante nesta síndrome, como o Interferon γ (INF-γ) e o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α).

Em diversas doenças que frequentemente cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas, Tocilizumab se mostrou eficaz e seguro, inclusive para uso em pacientes pediátricos. A despeito de alguns efeitos colaterais, o mecanismo de ação do imunobiológico, inibindo o principal mediador da resposta imune dramática associada à Covid-19, justificam a proposta de utilização do medicamento nos casos graves dessa doença, como medicamento sem indicação em bula.

Os autores chamam a atenção para alguns fatores que devem ser levados em conta na decisão de utilizar o Tocilizumab na COVID-19, com base em experiência prévia em outras patologias que cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas. Por fim, algumas considerações são feitas sobre o uso concomitante de anti-inflamatórios, imunossupressores, imunomoduladores e agentes antivirais que podem resultar em efeito aditivo ou negativo.

Terapias potenciais para a Síndrome da Tempestade de Citocinas são listadas, sugerindo futuros ensaios que possam ampliar o arsenal terapêutico para esta e outras patologias de natureza semelhante.

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Como a inteligência artificial tem sido usada para propor a reutilização de medicamentos que possam vir a ser úteis para tratar e prevenir a COVID-19 ?

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Inteligência Artificial na reproposição de drogas para COVID-19

FISZMAN, Marcelo

ZHOU, Y.; et al. Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing. Lancet Digit Health. 2020 Sep 18. Doi: 10.1016/S2589-7500(20)30192-8. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32984792/

A reproposição de medicamentos é uma técnica em que se explora drogas existentes para direcioná-las ao tratamento de uma nova doença. É uma abordagem interessante, pois reduz os prazos no desenvolvimento de novos medicamentos, que costumam ser longos. Nesse estudo, descreve-se como a inteligência artificial está sendo usada na reproposição de medicamentos durante a pandemia por COVID-19.

Os pioneiros da inteligência artificial previram a construção de computadores que poderiam raciocinar e pensar como pessoas. O crescimento da computação, do armazenamento, da riqueza de dados, e dos algoritmos levaram a avanços substanciais nesse campo de pesquisa. Nesse estudo os autores se concentram no papel da inteligência artificial na pandemia global da COVID-19. Algoritmos de inteligência artificial podem ser usados ​​para reproposição de medicamentos, que é uma maneira rápida e econômica de descobrir novas opções de terapia para doenças emergentes. A pandemia, apesar de trágica, tem sido uma excelente oportunidade para comprovar essa hipótese.

Uma das metodologias de reproposição usando inteligencia artificial é por meio da construção de gráficos complexos de conhecimento médico contendo relações entre entidades médicas. Os algoritmos usam esses gráficos do conhecimento médico para prever novas ligações entre medicamentos e doenças existentes, para o tratamento de outras doenças, como a COVID-19. Um desafio para o método de incorporação de gráficos é a escalabilidade. Esses gráficos do mundo real são muito grandes e consomem muito tempo computacional.

O estudo aponta que um grupo de pesquisa construiu um gráfico de conhecimento para COVID-19 que incluiu 15 milhões de bordas em 39 categorias de relações conectando doenças, medicamentos, proteínas, enzimas, hormônios, e genes, a partir de um corpo científico de 24 milhões de revistas científicas em medicina. Usando os recursos de computação e técnicas de aprendizado de representação gráfica da inteligência artificial, a equipe identificou 41 candidatos a medicamentos a serem propostos no tratamento da COVID-19 (incluindo dexametasona e melatonina). A dexametasona, por enquanto, talvez seja o medicamento mais poderoso para impedir o agravamento da COVID-19. O estudo aponta que muitos dos medicamentos propostos por inteligência artificial (eficazes ou não) têm sido muito usados na pandemia, como, por exemplo, remdesevir, dexametasona, cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina, toremifeno, ivermectina, ribavirina, heparina, melatonina, entre outros.

Até o momento, a inteligência artificial se demonstrou capaz de identificar terapias candidatas que puderam ser disponibilizadas rapidamente para testes clínicos e eventualmente incorporadas à assistência médica. Por isso, é um método promissor para acelerar na reproposição de medicamentos para doenças humanas, especialmente doenças emergentes, como a COVID-19.

Farmacêuticos, cientistas da computação, bioestatísticos, e médicos estão cada vez mais envolvidos no desenvolvimento e na adoção de tecnologias baseadas em inteligência artificial, para o rápido desenvolvimento terapêutico baseado em evidências do mundo real, para várias doenças humanas complexas, como está acontecendo na COVID-19  Esperamos que essa experiência possa influenciar os futuros modelos de inteligência artificial para reproposição de drogas (ou outras intervenções) na medicina.

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É possível concluir que o plasma de convalescentes de COVID-19 e a imunoglobulina hiperimune são efetivos no tratamento desta virose?

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Plasma de convalescentes ou imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19: uma revisão rápida

MARRA, Vera Neves

VALK, S. J , et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a rapid review. Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 5, n.5,  May 2020. DOI: 10.1002/14651858.CD013600. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32406927/

Com base na reconhecida efetividade e segurança do uso de transfusão de plasma de convalescentes ou de imunoglobulina hiperimune no tratamento de doenças respiratórias virais, esse artigo de revisão teve como objetivo avaliar essa terapia como uma possível alternativa no tratamento contra o coronavírus 2019.

A revisão foi iniciada em abril de 2020 e adotou as recomendações do Grupo de Métodos Cochrane de Revisões Rápidas, para extração e avaliação dos dados. Para a seleção dos artigos, foi utilizada a metodologia padrão da Cochrane, na qual dois autores trabalharam de forma independente.

Foram selecionados oito estudos já concluídos, sendo sete séries de casos e apenas um estudo prospectivo de intervenção com um único braço. O número total de participantes foi de 32 (variando de 1 a 10 participantes por estudo).

Quanto à efetividade, foram analisadas as seguintes variáveis:
(1) Mortalidade;
(2) Melhora dos sintomas clínicos respiratórios (necessidade de suporte respiratório);
(3) Tempo até a alta hospitalar;
(4) Admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI); e
(5) Duração da estadia na UTI.

Foi observado que a qualidade muito baixa dos dados e/ou a escassez de trabalhos impediram concluir se essa modalidade terapêutica foi efetiva com relação a esses parâmetros.

Quanto à segurança, os estudos não relatam o grau de gravidade dos eventos adversos, após a transfusão de plasma de convalescentes. Pode-se presumir, pelos relatos, que as reações adversas graves foram raras, embora não se possa ter conclusões confiáveis, diante da evidência de qualidade muito baixa.

Os autores concluíram que o grau de confiança dos trabalhos selecionados é muito baixo, não apenas pelo pequeno número de participantes, mas também porque não foram randomizados e não utilizaram métodos confiáveis para medir os resultados. Ademais, os pacientes receberam vários outros tratamentos junto com o plasma convalescente, e alguns tinham problemas de saúde subjacentes.

No entanto, os autores ressaltaram que, durante a seleção dos artigos foram identificados 48 estudos em andamento, sendo que 47 estavam avaliando o uso de plasma de convalescentes e 1 estava avaliando o uso de imunoglobulina hiperimune, sendo que destes, 22 são estudos randomizados. Os autores esperam acompanhar a conclusão desses estudos para melhor apreciação da efetividade e segurança do uso de Plasma de Convalescentes na COVID-19.

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Como tem sido buscada a modulação do sistema imunológico para melhorar o tratamento e o controle clínico da COVID-19?

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Terapia imunomodulatória para o manejo da COVID-19 severa. Além da terapia antiviral: uma revisão abrangente.

BARRETO, Jaqueline

ALIJOTAS-REIG, J. et al. Immunomodulatory therapy for the management of severe COVID-19. Beyond the anti-viral therapy: A comprehensive review. Autoimmunity Reviews, v.19, n.7, p. 102569, jul. 2020. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102569. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220301312?via%3Dihub

Esse trabalho é resultado de um estudo multicêntrico englobando Espanha e França, e conta com uma revisão de 122 artigos; versa sobre as possíveis terapias imunomodulatórias no tratamento da forma grave da COVID-19.

A doença COVID-19, causada pelo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), pode apresentar uma resposta inflamatória sistêmica exacerbada, chamada de “tempestade de citocinas”, síndrome respiratória aguda grave, e ativação do coágulo com estado pró trombótico, em cerca de 15 a 20% dos pacientes infectados, com uma taxa de mortalidade de 3,7%.

As síndromes hemofagocíticas e a ativação dos macrófagos poderiam explicar essa catástrofe inflamatória, por ativação descontrolada do sistema imunológico, provocando inflamação sistêmica extrema e falência multiorgânica, observando-se, no caso da COVID-19, um “tropismo” para o pulmão; os linfócitos ativam os macrófagos e histiócitos, que passam a fagocitar células do próprio organismo, e ainda há maciça produção de citocinas inflamatórias. Não há uma terapêutica antiviral específica para a COVID-19 e as propostas de tratamento estão embasadas na tentativa do controle dessas respostas inflamatórias.

Os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) teriam um papel imunomodulatório, já sabido no uso das doenças reumáticas, além de um potencial efeito antiviral conhecido, mudando o pH da célula necessário para a fusão viral e interferindo na proteína viral. Seu efeito se potencializa quando usado com drogas antivirais e azitromicina. Tem ainda um papel anti-inflamatório e antiagregante.

Os bloqueadores da interleucina 6 (IL-6), o tocilizumabe e sarilumabe, são receptores de anticorpo monoclonal, usados para o tratamento de resposta inflamatória sistêmica. Em uma série de 20 chineses com alteração pulmonar importante, houve regressão nas imagens pulmonares de 19 chineses após o uso do tocilizumabe. Também estão incluídos como possibilidade terapêutica os bloqueadores da IL-1 (anakinra), IL-2 (ciclosporina) e outras interleucinas, 37 e 38, que tem ação anti-inflamatória.

Os inibidores de Janus Kinase (ruxolitinibe) exercem atividade anti-inflamatória e imunomodulatória, bem como as imunoglobulinas intravenosas em altas doses, devendo-se estar atentos a possíveis efeitos colaterais nas infusões das imunoglobulinas, a saber, injúria pulmonar pós transfusional e eventos trombóticos; por isso seu uso deve ser bem avaliado.

Anticoagulantes tais como heparina e fondaparinux também são drogas incorporadas ao tratamento das formas graves de COVID-19, que sabidamente apresentam hipercoagulabilidade, com risco de trombose venosa, tromboembolismo pulmonar e coagulação intravascular disseminada. Dados obtidos da autópsia de 50 pacientes com COVID-19 mostraram desde microtromboses a trombose de artéria pulmonar, da veia cava e até do átrio direito. Além do efeito antitrombótico a heparina tem efeito anti-inflamatório e propriedades imunomodulatórias.

Os glicocorticóides, com seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor, têm sido usados em condições de risco de vida, tais como na coagulação intravascular disseminada, na sepsis e na síndrome da angústia respiratória aguda. O seu uso deve ser avaliado caso a caso nas infecções por COVID-19. A droga preconizada é a metilprednisolona.

Altos níveis da enzima conversora da angiotensina 2 funcionam como protetores pulmonares, por isso o uso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina pode estar relacionado com aumento da taxa de mortalidade em hipertensos e cardiopatas. As estatinas inibem a ativação e proliferação das células T, e em adição às enzimas conversora de angiotensina 2, poderiam conferir uma proteção aos pacientes com COVID-19.

A transfusão de anticorpos neutralizantes obtidos do soro de pacientes que tiveram COVID-19 e foram curados é especulativa.

A avaliação crítica dessas drogas citadas abre um leque de possibilidades terapêuticas quando se observa a gravidade dos pacientes com evolução desfavorável. A produção de mais trabalhos, frente ao grande número de mortes observadas ao longo da população mundial, e o uso dessas drogas, irão nos possibilitar uma avaliação mais acurada sobre as terapêuticas realmente eficazes no tratamento dessa nova doença.

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Quais drogas estão sendo testadas contra SARS-CoV-2 e COVID-19?

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Drogas candidatas contra SARS-CoV-2 e COVID-19

D’AVILA, Joana

MCKEE, D.L. et al. Candidate Drugs Against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacological Research, v.157, p. 104859, jul. 2020. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104859. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820311671?via%3Dihub

Enquanto esperamos a vacina para a COVID-19, cresce a corrida por terapias capazes de eliminar o novo coronavírus (SARS-CoV-2) e impedir sua transmissão. Atualmente o tratamento da COVID-19 não é específico, e se baseia em controlar os sintomas e oferecer suporte respiratório. Esta revisão destaca alguns fármacos com atividade antiviral potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.

A infeção acontece pela interação de proteínas da superfície do SARS-CoV-2 (a proteína S) com um receptor na célula hospedeira (a enzima conversora de angiotensina 2, ACE2). Para que o vírus consiga entrar na célula, é necessária ainda a ação de uma enzima do hospedeiro (a protease TMPRSS2) sobre a proteína S viral. O genoma do vírus é então liberado no interior da célula e novas partículas virais são produzidas (replicação), o que destrói as células infectadas causando a lesão pulmonar. O bloqueio de alguma destas etapas precocemente, impedindo a entrada do vírus ou sua replicação, é potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.

A inibição farmacológica do receptor ACE2 ou a proteína recombinante ACE2 humana solúvel bloquearam a infecção do SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos. Agentes inibidores da protease TMPRSS2, como o camostato e o nafamostato, são fármacos que além de bloquearem a infecção do SARS-CoV-2 em células, já demonstraram ser seguros e bem tolerados em ensaios clínicos para pancreatite. Estas drogas estão atualmente em fase de testes clínicos para COVID-19.

Cloroquina e hidroxicloroquina são antimaláricos que mostraram atividade antiviral de amplo espectro em estudos pré-clínicos. Não são específicas para o SARS-CoV-2, mas alteram o pH de estruturas intracelulares utilizadas para a internalização do vírus (endossomos), e desta forma dificultam a entrada do vírus da célula hospedeira. Muitos estudos clínicos estão em andamento, porém alguns já foram descontinuados por não observarem a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento ou prevenção da COVID-19.

Fármacos antiparasitários, como a ivermectina e a nitazoxanida, também são candidatos por terem demonstrado atividade antiviral de amplo espectro. Atualmente diversos estudos clínicos estão em andamento testando a eficácia destas drogas, sozinhas ou combinadas, em pacientes com COVID-19 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin&cond=Covid-19).

Antivirais específicos são os candidatos mais promissores para a farmacoterapia da COVID-19. Atualmente, dezenas de estudos clínicos estão em andamento, incluindo dois grandes estudos internacionais, promovidos pela Organização Mundial da Saúde (SOLIDARITY) e pela União Europeia (DisCoVeRy), para testar a eficácia dos antivirais remdesivir (inibidor da RNA polimerase viral), lopinavir/ritonavir (inibidores da protease do vírus HIV) e lopinavir/ritonavir combinado a interferon-b1a em pacientes com COVID-19.

O remdesivir foi desenvolvido para combater o vírus Ebola e também demonstrou eficácia na infecção com SARS-CoV-2. Resultados preliminares com 1063 pacientes mostraram recentemente que o tratamento com remdesivir reduziu o tempo de recuperação de pacientes hospitalizados com COVID-19 (ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705).

O umifenovir é um antiviral aprovado para o tratamento de influenza que impede a entrada do vírus. Estudos clínicos iniciais mostraram efeitos benéficos do umifenovir em reduzir a carga viral e os sintomas de pacientes com COVID-19. Já o favipiravir é um inibidor da replicação de vírus de RNA, que também está em fase de testes para SARS-CoV-2.

Ferramentas de desenho de fármacos in silico identificaram inibidores da protease do SARS-CoV-2 que têm potencial de funcionar in vivo, um chamado N3, e o outro, ebselen, um composto com atividade anti-inflamatória, além de antiviral.

Nesta corrida contra o tempo, o reaproveitamento de fármacos é uma estratégia mais promissora que a descoberta de novos fármacos – que podem levar anos até chegar ao paciente. O tratamento precoce e eficiente contra o SARS-CoV-2 contribuirá para a redução da carga viral e transmissão da COVID-19, freando o avanço da pandemia.

REFERÊNCIAS:

COVID-19 remedies. Nature Biomedical Engineering, v. 4, p.575–576, jun. 2020.  https://doi.org/10.1038/s41551-020-0579-9.

ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705

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Quais os resultados dos estudos com Cloroquina e Hidroxicloroquina?

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Revisão sistemática do papel profilático da cloroquina e da hidroxicloroquina na COVID‐19

MOURÃO, Talita

SHAH, S.; et al.. A systematic review of the prophylactic role of chloroquine and hydroxychloroquine in coronavirus disease‐19 (COVID‐19). Int J Rheum Dis, v. 23, n. 5, p. 613-619, May. 2020. DOI:10.1111/1756-185X.13842. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32281213

O artigo faz uma revisão do possível papel de dois medicamentos – a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) – na prevenção da disseminação da doença pandêmica pelo novo coronavírus (COVID-19).

A COVID-19 levou o sistema global de saúde a uma crise e representa uma enorme carga econômica. Embora métodos como quarentena, isolamento e distanciamento social estejam sendo empregados para o controle da infecção, não são infalíveis. Assim, a prevenção medicamentosa parece ser a melhor estratégia para evitar maior propagação e “aliviar” o sistema de saúde. A profilaxia com a cloroquina e a hidroxicloroquina – medicamentos já tentados no tratamento da COVID-19 – tem sido agora avaliada. O principal desafio é replicar os resultados de estudos in vitro (em laboratório) para modelos in vivo. Este artigo busca revisar a literatura sobre o papel destes medicamentos na prevenção da disseminação da COVID‐19.

Foram pesquisados, nos principais bancos de dados, estudos pré-clínicos (ação sobre o vírus SARS-CoV-2, o causador da doença) e clínicos (ação nos doentes com COVID-19) que avaliaram o papel profilático de CQ ou HCQ. A literatura disponível até 30 de março do presente ano foi avaliada criticamente.

No total, foram selecionados 45 artigos, além de 3 estudos pré-clínicos e 2 opiniões clínicas. Não foram encontrados estudos clínicos originais sobre o papel profilático de CQ ou HCQ na COVID-19. Os estudos pré-clínicos mostraram os efeitos profiláticos de ambas as medicações contra o SARS-CoV-2, ao inibir a replicação viral. As opiniões clínicas defendiam o possível uso profilático de CQ e HCQ contra a COVID-19. As características pormenorizadas destes 5 estudos estão descritas em duas tabelas.

O primeiro estudo in vitro apontando para o papel da CQ e da HCQ como profilaxia pré-exposição na COVID-19 foi publicado como uma carta de pesquisa, envolveu uma linhagem de células de uma espécie de macaco africano, e mostrou que HCQ foi mais potente que CQ na atuação contra o vírus SARS-CoV-2. Outro estudo in vitro realizado por um grupo diferente de pesquisadores da China mostrou que os efeitos antivirais da HCQ pareciam ser menos potentes que os da CQ, especialmente com uma maior taxa de replicação viral – contradizendo o estudo anterior e sem conseguir explicar razões para tais achados. Um terceiro estudo avaliou o papel de vários medicamentos antivirais aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, incluindo a CQ, tendo mostrado que a mesma funcionava nos estágios de entrada e pós-entrada do vírus nas células. De forma geral, sugeriu-se cautela na extrapolação de evidências in vitro para a prática clínica sem dados clínicos robustos.

Embora os resultados pré-clínicos possam ser promissores, até o momento existem poucas evidências para apoiar a eficácia de cloroquina ou hidroxicloroquina na prevenção da COVID-19. Considerando possíveis problemas de segurança e a probabilidade de transmitir uma falsa sensação de segurança, a profilaxia com CQ ou HCQ contra a doença pelo novo coronavírus precisa ser cuidadosamente avaliada em estudos observacionais ou estudos controlados e randomizados de alta qualidade.

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Quais os principais tipos de medicamentos estudados para possibilitar a melhora clínica da COVID-19 e como eles atuam?

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Revisão da farmacoterapia emergente para o tratamento da COVID-19

BIANCHI, Breno

Barlow A, Landolf KM, Barlow B, Yeung SYAY, Heavner JJ, Claassen CW, Heavner MS. Review of Emerging Pharmacotherapy for the Treatment of Coronavirus Disease 2019,  Pharmacotherapy, v. 40, n. 5, p. 416-437, may 2020. DOI: 10.1002/phar.2398. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259313/

O artigo apresenta uma revisão dos possíveis tratamentos farmacológicos para o novo coronavírus 2019 (SARS-CoV-2) e para síndrome de angústia respiratória severa causada por ele (COVID-19), com o intuito de fundamentar decisões terapêuticas. O mecanismo de ação, esquema posológico e efeitos adversos, de cada medicamento citado, são discutidos no texto.

Podemos dividir os medicamentos entre antivirais e imunomoduladores. Os antivirais inibem a replicação viral atuando em diversas etapas do seu ciclo. Foram desenvolvidos para o tratamento de outras infecções virais como: HIV, Hepatite B e C e Ebola, bem como por infecções causadas por protozoários como os causadores da malária e giardíase. 

Os antivirais são subdivididos em análogos do nucleosídeo e inibidores de protease. Os primeiros interrompem a replicação viral em sua fase inicial através do bloqueio da enzima RNA polimerase e consequentemente inibem a síntese de RNA viral.  Estes são o Rendesivir e a Ribavirina.  Por outro lado, os inibidores de protease atuam através do bloqueio desta enzima, que é fundamental para síntese de RNA viral. Desta forma, seu bloqueio impede a replicação do vírus e a evolução da COVID-19. O Lopinavir/ritonavir e o nelfinavir se encontram nesta classe.

A Cloroquina e a hidroxicloroquina são medicamentos antimaláricos utilizados de longa data. Os antimaláricos reduzem o pH endossomal e lisossomal interferindo na entrada e saída do vírus nas células humanas e assim reduzindo também a replicação viral. A Nitazoxanida, inicialmente desenvolvida para tratamento de giardíase, também possui ação contra outros parasitas intestinais, bactérias e até outros vírus como influenza.  São diversos seus mecanismos de ação, variando de acordo com o patógeno envolvido. Seu efeito antiviral se baseia na estimulação de interferon tipo 1 que exerce fundamental papel em nossa resposta imunológica viral.

Os imunomoduladores atuam de duas formas, estimulando o sistema imunológico no combate à COVID 19 ou bloqueando vias inflamatórias. O interferon-α, utilizado no tratamento de hepatite B e C, é uma proteína responsável pela resposta imunológica a infecções virais. Tem ação no reconhecimento do vírus por células de defesa, assim como ativa linfócitos responsáveis pelo clearance viral. O plasma convalescente é um tratamento inovador, que consiste em retirar plasma de pessoas curadas e administrá-lo a pacientes com COVID-19. Nele há anticorpos que ajudam nosso sistema imunológico a reconhecer e inativar o vírus.

 A COVID-19 é resultado da resposta inflamatória descontrolada durante a infecção pelo SARS-CoV-2. Esta resposta resulta em danos em diversos sistemas do corpo humano, com predomínio na via respiratória inferior, e é associado com maior mortalidade. Alguns medicamentos que bloqueiam a resposta inflamatória podem ser utilizados na COVID-19. O baracitinibe, tocilizumabe e corticosteróides são medicamentos utilizados no tratamento de doenças autoimunes e alérgicas, entre elas artrite reumatóide, vasculite sistêmica e asma. Existem trabalhos sugerindo o uso destas medicações na COVID-19. Todavia o uso prolongado destas se associa ao aumento de infecções; assim devemos ter cautela na prescrição.

Todos os medicamentos propostos pelo artigo necessitam de estudos clínicos controlados e com maior número de participantes, para comprovar sua eficácia na COVID-19. 

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Quais os efeitos dos medicamentos que reduzem a pressão arterial em pacientes com COVID-19 e seus possíveis benefícios?

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Efeitos dos medicamentos na infecção por vírus, estado inflamatório e resultados clínicos em pacientes com COVID-19 e hipertensão: um estudo retrospectivo de centro único

DOLINSKY, Luciana

Yang, Guang; et al. Effects of angiotensin ii receptor blockers and ace (angiotensin-converting enzyme) inhibitors on virus infection, inflammatory status, and clinical outcomes in patients with COVID-19 and hypertension: a single-center retrospective study. Hypertension, v. 76, n.1; p. 51-58, jul.2020. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15143. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348166

O artigo analisa os efeitos dos bloqueadores de receptores da angiotensina (BRA) e inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) na infecção, inflamação e no desfecho clínico de pacientes hipertensos diagnosticados com a doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19). A ideia é que estes fármacos reduzem a Angiotensina II e consequentemente a inflamação.

Estudos anteriores demonstraram que o vírus utiliza os receptores celulares para a enzima conversora da angiotensina (ECA2), para infectar as células humanas, e que pacientes com hipertensão tem pior prognóstico clínico quando infectados. Esses receptores ECA2 estão presentes em diversos tecidos, como pulmão, intestino, rim coração e vasos sanguíneos, sendo utilizados como porta de entrada para o vírus. Os fármacos do tipo BRA/IECA tem um papel controverso, uma vez que aumentam a expressão desses receptores sem evidências de facilitar a infecção, porém reduzem a inflamação possivelmente diminuindo complicações e óbitos em pacientes hipertensos.

Os autores realizaram um estudo retrospectivo de dados dos registros hospitalares de 126 pacientes hipertensos diagnosticados com COVID-19 e 125 pacientes normotensos pareados em idade e sexo com o grupo original, que foram utilizados como grupo controle. O grupo dos hipertensos foi subdividido em um subgrupo em tratamento regular com BRA/IECA (43 pacientes) e outro subgrupo em tratamento com outros anti-hipertensivos (83 pacientes). Os dados médicos, como gravidade da doença, alta do paciente, complicações, tempo de internação e óbito foram acompanhados durante o período do estudo, bem como os registros de histórico médico, dados demográficos, sinais e sintomas, comorbidades, análises bioquímicas e tratamento.

Resultados demonstraram que não houve diferenças estatísticas entre o grupo de hipertensos e o grupo controle no que diz respeito a gravidade da COVID-19 e óbitos. Pacientes em tratamento com BRA/IECA ou outros anti-hipertensivos também não mostraram diferenças estatísticas significativas quanto a gravidade e óbitos. Houve diferenças entre o grupo de pacientes e o grupo controle quanto a saturação de oxigênio, ureia, enzimas hepáticas, troponina cardíaca, proteína C reativa ultra sensível e procalcitonina. O grupo em tratamento com BRA/IECA mostrou concentrações reduzidas das substâncias inflamatórias proteína C reativa e procaciltonina em comparação com o grupo em tratamento com outros anti-hipertensivos.

 O principal achado do estudo foi o índice reduzido das substâncias inflamatórias proteína C reativa ultra sensível e procalcitonina nos pacientes hipertensos com COVID-19, em tratamento regular com BRA/IECA, em comparação com o grupo em tratamento com outros anti-hipertensivos. Como a hipertensão induz a produção de citocinas inflamatórias, que já foi demonstrado estarem aumentadas também em pacientes normotensos com COVID-19, pode-se propor que fármacos que inibem a resposta inflamatória tem potencial terapêutico para o tratamento de pacientes com o novo coronavírus e hipertensos, como demonstrado no estudo. Em pacientes normotensos o receptor poderia ser utilizado como alvo de novas terapias.

O estudo tem como ponto relevante a redução de substâncias inflamatórias no grupo de pacientes em tratamento com BRA/IECA, em relação ao grupo de pacientes em outros tratamentos anti-hipertensivos, o que pode sugerir uma proposta terapêutica. No entanto, os próprios autores reconhecem a limitação da análise, sendo necessários novos estudos.

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