Evidências Covid 19

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A azitromicina pode trazer benefício na sobrevida de pacientes internados com COVID-19 ?

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Estudo de eficácia da azitromicina em pacientes hospitalizados

MARRA, Flavio Maciel

RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet, v. 397, p. 605-612, Fev. 2021. Doi: 10.1016/S0140-6736(21)00149-5. Disponível em https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900149-5

Os efeitos benéficos dos corticosteroides em pacientes com síndrome respiratória aguda grave e COVID-19 sugerem que drogas que suprimem ou modulam o sistema imunológico podem fornecer melhorias adicionais na evolução clínica desses pacientes. Nesse contexto, os macrolídeos também são conhecidos por apresentarem essa atividade imunomoduladora, por reduzirem a produção de citocinas pró-inflamatórias.

O ensaio clínico está incluído no estudo RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy), que investiga se o tratamento com diversos medicamentos ou procedimentos clínicos evitam a morte em pacientes com COVID-19. Esse trabalho, em particular, teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do uso de azitromicina ou outro macrolídeo, em pacientes internados no hospital com COVID-19.

Trata-se de um ensaio randomizado controlado, aberto e de plataforma adaptativa, realizado em 176 hospitais no Reino Unido. Os pacientes elegíveis foram alocados aleatoriamente em dois braços de estudo – para o padrão usual de cuidado isolado ou padrão usual de cuidado mais azitromicina (500 mg por via oral, sonda nasogástrica ou injeção intravenosa uma vez ao dia por 10 dias ou até a alta). O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas em 28 dias. Desfechos secundários foram também analisados.

Dos 16.442 pacientes inscritos no estudo RECOVERY, 7.763 foram incluídos na avaliação da azitromicina. A idade média dos participantes foi de 65,3 anos e 38% eram mulheres. Foram incluídos no braço da azitromicina 2.582 pacientes e 5.181 para tratamento usual isolado. 

Os resultados mostraram que 561 pacientes (22%) que receberam azitromicina e 1.162 (22%) pacientes alocados para tratamento usual isolado morreram dentro de 28 dias. Nenhuma diferença significativa foi observada na duração da internação hospitalar ou na proporção de pacientes que receberam alta hospitalar com vida, em 28 dias. Entre aqueles que não estavam em ventilação mecânica invasiva no início do estudo, nenhuma diferença significativa foi observada na proporção que atendeu ao desfecho composto de ventilação mecânica invasiva ou morte.

A conclusão é que em pacientes internados em hospital com COVID-19, a azitromicina não melhorou a sobrevida ou outros desfechos clínicos pré-especificados e que o seu uso em pacientes internados no hospital com COVID-19 deve ser restrito a pacientes nos quais há uma indicação antimicrobiana clara.

Embora essa pesquisa não tenha detectado nenhum dano a pacientes individuais que receberam azitromicina, os autores alertam para o risco do uso disseminado de agentes antimicrobianos, em especial a azitromicina, que é classificada pela Organização Mundial da Saúde como um dos antibióticos que têm maior potencial de resistência e devem ser priorizados como alvos principais dos programas de controle de antimicrobianos.

 

 

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Qual o benefício dos pacientes de COVID-19 proporcionado pela utilização de Azitromicina para o tratamento clínico?

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Azitromicina em pacientes internados no hospital com COVID-19: um ensaio de plataforma randomizado, controlado, aberto

SARMENTO, Rogerio

RECOVERY Collaborative Group. Azithromycin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet v. 397, n. 10274, p. 605–612, Fev. 2021. Doi: 10.1016/ S0140-6736(21)00149-5. Disponível em: https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900149-5

Este trabalho de pesquisa parte de um estudo clínico que está sendo realizado em 176 hospitais no Reino Unido, e que tem como objetivo fazer a avaliação da eficácia de diversas medicações relativas ao tratamento farmacológico de pacientes acometidos com COVID-19. Nessa parte do estudo que está sendo apresentada, a medicação avaliada é a Azitromicina. Outras terapias farmacológicas, como a dexametasona, a hidroxicloroquina, a composição lopinavir-ritanovir, o plasma convalescente e o tocilizumabe também foram estudadas neste largo estudo denominado RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy – Avaliação Randomizada da Terapia para COVID-19).

A Azitromicina faz parte de um grupo de antibióticos denominados macrolídeos, que além das propriedades antibacterianas apresentam propriedades imunomoduladoras e antiinflamatórias. O fato da dexametasona, um fármaco que também se caracteriza por possuir atividades antiinflamatórias, se mostrar benéfico em pacientes com lesão pulmonar por falta de oxigênio, como ocorre na COVID-19, estimula o uso da Azitromicina no tratamento dessa doença, com base nas mesmas propriedades farmacológicas. Um importante dado prévio, que tentou justificar o seu uso nesta doença, foi o fato de que estudos prévios evidenciaram benefícios da Azitromicina em pacientes afetados pela pneumonia por Influenza.

Na pesquisa foram estudados 7763 pacientes diagnosticados com COVID-19, os quais foram divididos aleatoriamente em 2 grupos, sendo que 2582 pacientes tomaram 500 miligramas de Azitromicina por dia e 5181 pacientes não tomaram a substância. Foram analisados os fatores referentes a mortalidade e ao tempo de internação.

Não houve diferença considerada estatisticamente significativa, tanto na mortalidade quanto no período de internação, entre os grupos estudados.

O estudo clínico, utilizando método comparativo entre os dois grupos populacionais, evidenciou que, em pacientes internados com COVID-19, o uso da Azitromicina não diminuiu a mortalidade nem o período de internação. Consequentemente, o seu uso clínico deve ficar restrito à presença de pneumonias bacterianas secundárias cujos microrganismos sejam sensíveis a este tipo de antibiótico.

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Como o ferro afeta a evolução da COVID-19 e como evitar seu excesso?

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O papel do ferro na patogênese da COVID-19 e possível tratamento com lactoferrina e outros quelantes de ferro

MARRA, Vera Neves

HABIB, H. M., et al. The role of iron in the pathogenesis of COVID-19 and possible treatment with lactoferrin and other iron chelators. Biomed Pharmacother, v. 136, p.111228, Apr. 2021 [Epub 2021 Jan 13]. Doi: 10.1016/j.biopha.2021.111228. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33454595/

A doença do coronavírus 2019 (COVID-19), desencadeada pelo SARS-CoV-2, é um problema de saúde pública mundial. No entanto, não existem terapias específicas, restando aos pacientes medidas gerais e de suporte. O objetivo desse artigo é sugerir o uso de quelantes de ferro como terapêutica, tendo como base um dos fatores patogênicos que concorre para a fisiopatologia da doença, que é o aumento do ferro.

Esse artigo incluiu uma revisão bibliográfica acerca do papel da desregulação da homeostase do ferro, incluindo sobrecarga desse elemento, na patogênese da COVID-19, além da suposta atuação benéfica dos quelantes de ferro nesses eventos clínicos.

A hiperferremia ocorre por lesão direta do vírus à hemoglobina, ocasionando a sua destruição e a consequente liberação de ferro na circulação. Esse evento leva a três consequências principais. A primeira é a perda da capacidade da hemoglobina em se ligar ao oxigênio, gerando hipóxia tecidual e falência de órgãos. A segunda é que o ferro livre na circulação pode causar danos oxidativos aos pulmões e outros órgãos, levando à inflamação e à disfunção imunológica. E a última consequência é que o excesso de ferro leva à hiperviscosidade sanguínea, que pode gerar fenômenos trombóticos e hipercoagulação macro e micro circulatória. Esses três fenômenos concorrem significativamente para a gravidade da COVID-19.

Além de excesso de ferro, ocorre também hiperferritinemia compensatória, que é o excesso de ferritina, proteína que armazena o ferro. Esse aumento corresponde a um importante preditor de gravidade da COVID-19, por também contribuir para a disfunção imunológica, inflamação e estado de hipercoagulação. Estes fenômenos ocorrem por grave lesão dos hepatócitos e alvéolos pulmonares e conversão não enzimática de fibrinogênio em fibrina.

Uma vez que a sobrecarga de ferro contribui para a gravidade da COVID-19, os autores consideram que um dos tratamentos potenciais para essa virose é o uso de quelantes de ferro. A lactoferrina é uma glicoproteína natural, abundante no leite materno, que reduz a sobrecarga de ferro, evitando a entrada de muitos vírus, incluindo o SARS-Cov-2. Outro método de tratamento é o uso da deferoxamina, do deferasirox e da deferiprona, substâncias farmacológicas que têm potencial de ter eficácia em relação ao tratamento da sobrecarga de ferro.

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Como o bloqueio da interleucina-6 pode contribuir no tratamento da COVID-19 ?

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Podemos usar o bloqueio da interleucina-6 (IL-6) para a síndrome do coronavírus 2019 (COVID-19) induzida pela liberação de citocinas (RSC)?

FARHA, Jorge

LIU, B. et al. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavírus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? Journal of Autoimmunity, v 111, Apr 2020, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102452. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32291137

A doença associada ao coronavírus – 2019 (COVID-19), varreu 202 países com uma mortalidade impressionante e o Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave  (SARS-CoV-2) foi identificado como causador da COVID-19. O vírus atinge o pulmão e outros órgãos, ligando-se ao receptor da enzima conversora da Angiotensina-2 (ECA-2) existente na superfície celular e que ocorre em grande número nas células do pulmão, do coração e dos rins.

Observa-se quase sempre elevação das citocinas inflamatórias, fazendo supor que a tempestade de citocinas desempenha um papel central na manifestação da doença. Acredita-se que uma resposta retardada do Interferon-1 desempenha papel central na rápida replicação viral que ocorre nos pulmões. Esse retardo é seguido por uma acentuada resposta imune com liberação de várias citocinas inflamatórias. Dentre as citocinas a que merece maior destaque é a Interleucina-6

Em razão disso, propõe-se o uso de imunomoduladores, em adição ao tratamento antiviral, como estratégia para atenuar a resposta imune exacerbada

Dados de Wuhan, na China, mostraram que até 32% dos pacientes necessitam de uma unidade de tratamento intensivo e que dos pacientes com evolução grave a mortalidade pode alcançar mais de 61%. Citocinas inflamatórias e Quimiocinas, como a Interleucina-6 (IL-6), a Interleucina 1β (IL-1β), a Proteina-10 Induzida (IP-10) e a Proteina-1 Quimiotática de Monócitos (MCP-1) estão implicadas na resposta imune e estão mais elevadas precisamente nos pacientes mais graves.

Tocilizumab é um anticorpo monoclonal recombinante anti-Interleucina-6 aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, para tratamento de alguns casos de Síndrome da Tempestade de Citocinas. Sua ação se dá ligando-se à IL-6, inibindo sua atividade inflamatória. A Interleucina-6 é o mais importante mediador da resposta inflamatória da Síndrome da Tempestade de Citocinas e seus níveis se correlacionam com os casos mais graves da síndrome. Outros mediadores desempenham também um papel relevante nesta síndrome, como o Interferon γ (INF-γ) e o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α).

Em diversas doenças que frequentemente cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas, Tocilizumab se mostrou eficaz e seguro, inclusive para uso em pacientes pediátricos. A despeito de alguns efeitos colaterais, o mecanismo de ação do imunobiológico, inibindo o principal mediador da resposta imune dramática associada à Covid-19, justificam a proposta de utilização do medicamento nos casos graves dessa doença, como medicamento sem indicação em bula.

Os autores chamam a atenção para alguns fatores que devem ser levados em conta na decisão de utilizar o Tocilizumab na COVID-19, com base em experiência prévia em outras patologias que cursam com a Síndrome da Tempestade de Citocinas. Por fim, algumas considerações são feitas sobre o uso concomitante de anti-inflamatórios, imunossupressores, imunomoduladores e agentes antivirais que podem resultar em efeito aditivo ou negativo.

Terapias potenciais para a Síndrome da Tempestade de Citocinas são listadas, sugerindo futuros ensaios que possam ampliar o arsenal terapêutico para esta e outras patologias de natureza semelhante.

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Como a inteligência artificial tem sido usada para propor a reutilização de medicamentos que possam vir a ser úteis para tratar e prevenir a COVID-19 ?

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Inteligência Artificial na reproposição de drogas para COVID-19

FISZMAN, Marcelo

ZHOU, Y.; et al. Artificial intelligence in COVID-19 drug repurposing. Lancet Digit Health. 2020 Sep 18. Doi: 10.1016/S2589-7500(20)30192-8. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32984792/

A reproposição de medicamentos é uma técnica em que se explora drogas existentes para direcioná-las ao tratamento de uma nova doença. É uma abordagem interessante, pois reduz os prazos no desenvolvimento de novos medicamentos, que costumam ser longos. Nesse estudo, descreve-se como a inteligência artificial está sendo usada na reproposição de medicamentos durante a pandemia por COVID-19.

Os pioneiros da inteligência artificial previram a construção de computadores que poderiam raciocinar e pensar como pessoas. O crescimento da computação, do armazenamento, da riqueza de dados, e dos algoritmos levaram a avanços substanciais nesse campo de pesquisa. Nesse estudo os autores se concentram no papel da inteligência artificial na pandemia global da COVID-19. Algoritmos de inteligência artificial podem ser usados ​​para reproposição de medicamentos, que é uma maneira rápida e econômica de descobrir novas opções de terapia para doenças emergentes. A pandemia, apesar de trágica, tem sido uma excelente oportunidade para comprovar essa hipótese.

Uma das metodologias de reproposição usando inteligencia artificial é por meio da construção de gráficos complexos de conhecimento médico contendo relações entre entidades médicas. Os algoritmos usam esses gráficos do conhecimento médico para prever novas ligações entre medicamentos e doenças existentes, para o tratamento de outras doenças, como a COVID-19. Um desafio para o método de incorporação de gráficos é a escalabilidade. Esses gráficos do mundo real são muito grandes e consomem muito tempo computacional.

O estudo aponta que um grupo de pesquisa construiu um gráfico de conhecimento para COVID-19 que incluiu 15 milhões de bordas em 39 categorias de relações conectando doenças, medicamentos, proteínas, enzimas, hormônios, e genes, a partir de um corpo científico de 24 milhões de revistas científicas em medicina. Usando os recursos de computação e técnicas de aprendizado de representação gráfica da inteligência artificial, a equipe identificou 41 candidatos a medicamentos a serem propostos no tratamento da COVID-19 (incluindo dexametasona e melatonina). A dexametasona, por enquanto, talvez seja o medicamento mais poderoso para impedir o agravamento da COVID-19. O estudo aponta que muitos dos medicamentos propostos por inteligência artificial (eficazes ou não) têm sido muito usados na pandemia, como, por exemplo, remdesevir, dexametasona, cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina, toremifeno, ivermectina, ribavirina, heparina, melatonina, entre outros.

Até o momento, a inteligência artificial se demonstrou capaz de identificar terapias candidatas que puderam ser disponibilizadas rapidamente para testes clínicos e eventualmente incorporadas à assistência médica. Por isso, é um método promissor para acelerar na reproposição de medicamentos para doenças humanas, especialmente doenças emergentes, como a COVID-19.

Farmacêuticos, cientistas da computação, bioestatísticos, e médicos estão cada vez mais envolvidos no desenvolvimento e na adoção de tecnologias baseadas em inteligência artificial, para o rápido desenvolvimento terapêutico baseado em evidências do mundo real, para várias doenças humanas complexas, como está acontecendo na COVID-19  Esperamos que essa experiência possa influenciar os futuros modelos de inteligência artificial para reproposição de drogas (ou outras intervenções) na medicina.

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É possível concluir que o plasma de convalescentes de COVID-19 e a imunoglobulina hiperimune são efetivos no tratamento desta virose?

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Plasma de convalescentes ou imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19: uma revisão rápida

MARRA, Vera Neves

VALK, S. J , et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a rapid review. Cochrane Database of Systematic Reviews, v. 5, n.5,  May 2020. DOI: 10.1002/14651858.CD013600. Disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32406927/

Com base na reconhecida efetividade e segurança do uso de transfusão de plasma de convalescentes ou de imunoglobulina hiperimune no tratamento de doenças respiratórias virais, esse artigo de revisão teve como objetivo avaliar essa terapia como uma possível alternativa no tratamento contra o coronavírus 2019.

A revisão foi iniciada em abril de 2020 e adotou as recomendações do Grupo de Métodos Cochrane de Revisões Rápidas, para extração e avaliação dos dados. Para a seleção dos artigos, foi utilizada a metodologia padrão da Cochrane, na qual dois autores trabalharam de forma independente.

Foram selecionados oito estudos já concluídos, sendo sete séries de casos e apenas um estudo prospectivo de intervenção com um único braço. O número total de participantes foi de 32 (variando de 1 a 10 participantes por estudo).

Quanto à efetividade, foram analisadas as seguintes variáveis:
(1) Mortalidade;
(2) Melhora dos sintomas clínicos respiratórios (necessidade de suporte respiratório);
(3) Tempo até a alta hospitalar;
(4) Admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI); e
(5) Duração da estadia na UTI.

Foi observado que a qualidade muito baixa dos dados e/ou a escassez de trabalhos impediram concluir se essa modalidade terapêutica foi efetiva com relação a esses parâmetros.

Quanto à segurança, os estudos não relatam o grau de gravidade dos eventos adversos, após a transfusão de plasma de convalescentes. Pode-se presumir, pelos relatos, que as reações adversas graves foram raras, embora não se possa ter conclusões confiáveis, diante da evidência de qualidade muito baixa.

Os autores concluíram que o grau de confiança dos trabalhos selecionados é muito baixo, não apenas pelo pequeno número de participantes, mas também porque não foram randomizados e não utilizaram métodos confiáveis para medir os resultados. Ademais, os pacientes receberam vários outros tratamentos junto com o plasma convalescente, e alguns tinham problemas de saúde subjacentes.

No entanto, os autores ressaltaram que, durante a seleção dos artigos foram identificados 48 estudos em andamento, sendo que 47 estavam avaliando o uso de plasma de convalescentes e 1 estava avaliando o uso de imunoglobulina hiperimune, sendo que destes, 22 são estudos randomizados. Os autores esperam acompanhar a conclusão desses estudos para melhor apreciação da efetividade e segurança do uso de Plasma de Convalescentes na COVID-19.

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Como tem sido buscada a modulação do sistema imunológico para melhorar o tratamento e o controle clínico da COVID-19?

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Terapia imunomodulatória para o manejo da COVID-19 severa. Além da terapia antiviral: uma revisão abrangente.

BARRETO, Jaqueline

ALIJOTAS-REIG, J. et al. Immunomodulatory therapy for the management of severe COVID-19. Beyond the anti-viral therapy: A comprehensive review. Autoimmunity Reviews, v.19, n.7, p. 102569, jul. 2020. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102569. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220301312?via%3Dihub

Esse trabalho é resultado de um estudo multicêntrico englobando Espanha e França, e conta com uma revisão de 122 artigos; versa sobre as possíveis terapias imunomodulatórias no tratamento da forma grave da COVID-19.

A doença COVID-19, causada pelo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), pode apresentar uma resposta inflamatória sistêmica exacerbada, chamada de “tempestade de citocinas”, síndrome respiratória aguda grave, e ativação do coágulo com estado pró trombótico, em cerca de 15 a 20% dos pacientes infectados, com uma taxa de mortalidade de 3,7%.

As síndromes hemofagocíticas e a ativação dos macrófagos poderiam explicar essa catástrofe inflamatória, por ativação descontrolada do sistema imunológico, provocando inflamação sistêmica extrema e falência multiorgânica, observando-se, no caso da COVID-19, um “tropismo” para o pulmão; os linfócitos ativam os macrófagos e histiócitos, que passam a fagocitar células do próprio organismo, e ainda há maciça produção de citocinas inflamatórias. Não há uma terapêutica antiviral específica para a COVID-19 e as propostas de tratamento estão embasadas na tentativa do controle dessas respostas inflamatórias.

Os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) teriam um papel imunomodulatório, já sabido no uso das doenças reumáticas, além de um potencial efeito antiviral conhecido, mudando o pH da célula necessário para a fusão viral e interferindo na proteína viral. Seu efeito se potencializa quando usado com drogas antivirais e azitromicina. Tem ainda um papel anti-inflamatório e antiagregante.

Os bloqueadores da interleucina 6 (IL-6), o tocilizumabe e sarilumabe, são receptores de anticorpo monoclonal, usados para o tratamento de resposta inflamatória sistêmica. Em uma série de 20 chineses com alteração pulmonar importante, houve regressão nas imagens pulmonares de 19 chineses após o uso do tocilizumabe. Também estão incluídos como possibilidade terapêutica os bloqueadores da IL-1 (anakinra), IL-2 (ciclosporina) e outras interleucinas, 37 e 38, que tem ação anti-inflamatória.

Os inibidores de Janus Kinase (ruxolitinibe) exercem atividade anti-inflamatória e imunomodulatória, bem como as imunoglobulinas intravenosas em altas doses, devendo-se estar atentos a possíveis efeitos colaterais nas infusões das imunoglobulinas, a saber, injúria pulmonar pós transfusional e eventos trombóticos; por isso seu uso deve ser bem avaliado.

Anticoagulantes tais como heparina e fondaparinux também são drogas incorporadas ao tratamento das formas graves de COVID-19, que sabidamente apresentam hipercoagulabilidade, com risco de trombose venosa, tromboembolismo pulmonar e coagulação intravascular disseminada. Dados obtidos da autópsia de 50 pacientes com COVID-19 mostraram desde microtromboses a trombose de artéria pulmonar, da veia cava e até do átrio direito. Além do efeito antitrombótico a heparina tem efeito anti-inflamatório e propriedades imunomodulatórias.

Os glicocorticóides, com seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor, têm sido usados em condições de risco de vida, tais como na coagulação intravascular disseminada, na sepsis e na síndrome da angústia respiratória aguda. O seu uso deve ser avaliado caso a caso nas infecções por COVID-19. A droga preconizada é a metilprednisolona.

Altos níveis da enzima conversora da angiotensina 2 funcionam como protetores pulmonares, por isso o uso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina pode estar relacionado com aumento da taxa de mortalidade em hipertensos e cardiopatas. As estatinas inibem a ativação e proliferação das células T, e em adição às enzimas conversora de angiotensina 2, poderiam conferir uma proteção aos pacientes com COVID-19.

A transfusão de anticorpos neutralizantes obtidos do soro de pacientes que tiveram COVID-19 e foram curados é especulativa.

A avaliação crítica dessas drogas citadas abre um leque de possibilidades terapêuticas quando se observa a gravidade dos pacientes com evolução desfavorável. A produção de mais trabalhos, frente ao grande número de mortes observadas ao longo da população mundial, e o uso dessas drogas, irão nos possibilitar uma avaliação mais acurada sobre as terapêuticas realmente eficazes no tratamento dessa nova doença.

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Quais drogas estão sendo testadas contra SARS-CoV-2 e COVID-19?

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Drogas candidatas contra SARS-CoV-2 e COVID-19

D’AVILA, Joana

MCKEE, D.L. et al. Candidate Drugs Against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacological Research, v.157, p. 104859, jul. 2020. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104859. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820311671?via%3Dihub

Enquanto esperamos a vacina para a COVID-19, cresce a corrida por terapias capazes de eliminar o novo coronavírus (SARS-CoV-2) e impedir sua transmissão. Atualmente o tratamento da COVID-19 não é específico, e se baseia em controlar os sintomas e oferecer suporte respiratório. Esta revisão destaca alguns fármacos com atividade antiviral potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.

A infeção acontece pela interação de proteínas da superfície do SARS-CoV-2 (a proteína S) com um receptor na célula hospedeira (a enzima conversora de angiotensina 2, ACE2). Para que o vírus consiga entrar na célula, é necessária ainda a ação de uma enzima do hospedeiro (a protease TMPRSS2) sobre a proteína S viral. O genoma do vírus é então liberado no interior da célula e novas partículas virais são produzidas (replicação), o que destrói as células infectadas causando a lesão pulmonar. O bloqueio de alguma destas etapas precocemente, impedindo a entrada do vírus ou sua replicação, é potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.

A inibição farmacológica do receptor ACE2 ou a proteína recombinante ACE2 humana solúvel bloquearam a infecção do SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos. Agentes inibidores da protease TMPRSS2, como o camostato e o nafamostato, são fármacos que além de bloquearem a infecção do SARS-CoV-2 em células, já demonstraram ser seguros e bem tolerados em ensaios clínicos para pancreatite. Estas drogas estão atualmente em fase de testes clínicos para COVID-19.

Cloroquina e hidroxicloroquina são antimaláricos que mostraram atividade antiviral de amplo espectro em estudos pré-clínicos. Não são específicas para o SARS-CoV-2, mas alteram o pH de estruturas intracelulares utilizadas para a internalização do vírus (endossomos), e desta forma dificultam a entrada do vírus da célula hospedeira. Muitos estudos clínicos estão em andamento, porém alguns já foram descontinuados por não observarem a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento ou prevenção da COVID-19.

Fármacos antiparasitários, como a ivermectina e a nitazoxanida, também são candidatos por terem demonstrado atividade antiviral de amplo espectro. Atualmente diversos estudos clínicos estão em andamento testando a eficácia destas drogas, sozinhas ou combinadas, em pacientes com COVID-19 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin&cond=Covid-19).

Antivirais específicos são os candidatos mais promissores para a farmacoterapia da COVID-19. Atualmente, dezenas de estudos clínicos estão em andamento, incluindo dois grandes estudos internacionais, promovidos pela Organização Mundial da Saúde (SOLIDARITY) e pela União Europeia (DisCoVeRy), para testar a eficácia dos antivirais remdesivir (inibidor da RNA polimerase viral), lopinavir/ritonavir (inibidores da protease do vírus HIV) e lopinavir/ritonavir combinado a interferon-b1a em pacientes com COVID-19.

O remdesivir foi desenvolvido para combater o vírus Ebola e também demonstrou eficácia na infecção com SARS-CoV-2. Resultados preliminares com 1063 pacientes mostraram recentemente que o tratamento com remdesivir reduziu o tempo de recuperação de pacientes hospitalizados com COVID-19 (ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705).

O umifenovir é um antiviral aprovado para o tratamento de influenza que impede a entrada do vírus. Estudos clínicos iniciais mostraram efeitos benéficos do umifenovir em reduzir a carga viral e os sintomas de pacientes com COVID-19. Já o favipiravir é um inibidor da replicação de vírus de RNA, que também está em fase de testes para SARS-CoV-2.

Ferramentas de desenho de fármacos in silico identificaram inibidores da protease do SARS-CoV-2 que têm potencial de funcionar in vivo, um chamado N3, e o outro, ebselen, um composto com atividade anti-inflamatória, além de antiviral.

Nesta corrida contra o tempo, o reaproveitamento de fármacos é uma estratégia mais promissora que a descoberta de novos fármacos – que podem levar anos até chegar ao paciente. O tratamento precoce e eficiente contra o SARS-CoV-2 contribuirá para a redução da carga viral e transmissão da COVID-19, freando o avanço da pandemia.

REFERÊNCIAS:

COVID-19 remedies. Nature Biomedical Engineering, v. 4, p.575–576, jun. 2020.  https://doi.org/10.1038/s41551-020-0579-9.

ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705

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Quais os resultados dos estudos com Cloroquina e Hidroxicloroquina?

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Revisão sistemática do papel profilático da cloroquina e da hidroxicloroquina na COVID‐19

MOURÃO, Talita

SHAH, S.; et al.. A systematic review of the prophylactic role of chloroquine and hydroxychloroquine in coronavirus disease‐19 (COVID‐19). Int J Rheum Dis, v. 23, n. 5, p. 613-619, May. 2020. DOI:10.1111/1756-185X.13842. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32281213

O artigo faz uma revisão do possível papel de dois medicamentos – a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) – na prevenção da disseminação da doença pandêmica pelo novo coronavírus (COVID-19).

A COVID-19 levou o sistema global de saúde a uma crise e representa uma enorme carga econômica. Embora métodos como quarentena, isolamento e distanciamento social estejam sendo empregados para o controle da infecção, não são infalíveis. Assim, a prevenção medicamentosa parece ser a melhor estratégia para evitar maior propagação e “aliviar” o sistema de saúde. A profilaxia com a cloroquina e a hidroxicloroquina – medicamentos já tentados no tratamento da COVID-19 – tem sido agora avaliada. O principal desafio é replicar os resultados de estudos in vitro (em laboratório) para modelos in vivo. Este artigo busca revisar a literatura sobre o papel destes medicamentos na prevenção da disseminação da COVID‐19.

Foram pesquisados, nos principais bancos de dados, estudos pré-clínicos (ação sobre o vírus SARS-CoV-2, o causador da doença) e clínicos (ação nos doentes com COVID-19) que avaliaram o papel profilático de CQ ou HCQ. A literatura disponível até 30 de março do presente ano foi avaliada criticamente.

No total, foram selecionados 45 artigos, além de 3 estudos pré-clínicos e 2 opiniões clínicas. Não foram encontrados estudos clínicos originais sobre o papel profilático de CQ ou HCQ na COVID-19. Os estudos pré-clínicos mostraram os efeitos profiláticos de ambas as medicações contra o SARS-CoV-2, ao inibir a replicação viral. As opiniões clínicas defendiam o possível uso profilático de CQ e HCQ contra a COVID-19. As características pormenorizadas destes 5 estudos estão descritas em duas tabelas.

O primeiro estudo in vitro apontando para o papel da CQ e da HCQ como profilaxia pré-exposição na COVID-19 foi publicado como uma carta de pesquisa, envolveu uma linhagem de células de uma espécie de macaco africano, e mostrou que HCQ foi mais potente que CQ na atuação contra o vírus SARS-CoV-2. Outro estudo in vitro realizado por um grupo diferente de pesquisadores da China mostrou que os efeitos antivirais da HCQ pareciam ser menos potentes que os da CQ, especialmente com uma maior taxa de replicação viral – contradizendo o estudo anterior e sem conseguir explicar razões para tais achados. Um terceiro estudo avaliou o papel de vários medicamentos antivirais aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, incluindo a CQ, tendo mostrado que a mesma funcionava nos estágios de entrada e pós-entrada do vírus nas células. De forma geral, sugeriu-se cautela na extrapolação de evidências in vitro para a prática clínica sem dados clínicos robustos.

Embora os resultados pré-clínicos possam ser promissores, até o momento existem poucas evidências para apoiar a eficácia de cloroquina ou hidroxicloroquina na prevenção da COVID-19. Considerando possíveis problemas de segurança e a probabilidade de transmitir uma falsa sensação de segurança, a profilaxia com CQ ou HCQ contra a doença pelo novo coronavírus precisa ser cuidadosamente avaliada em estudos observacionais ou estudos controlados e randomizados de alta qualidade.

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Quais os principais tipos de medicamentos estudados para possibilitar a melhora clínica da COVID-19 e como eles atuam?

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Revisão da farmacoterapia emergente para o tratamento da COVID-19

BIANCHI, Breno

Barlow A, Landolf KM, Barlow B, Yeung SYAY, Heavner JJ, Claassen CW, Heavner MS. Review of Emerging Pharmacotherapy for the Treatment of Coronavirus Disease 2019,  Pharmacotherapy, v. 40, n. 5, p. 416-437, may 2020. DOI: 10.1002/phar.2398. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259313/

O artigo apresenta uma revisão dos possíveis tratamentos farmacológicos para o novo coronavírus 2019 (SARS-CoV-2) e para síndrome de angústia respiratória severa causada por ele (COVID-19), com o intuito de fundamentar decisões terapêuticas. O mecanismo de ação, esquema posológico e efeitos adversos, de cada medicamento citado, são discutidos no texto.

Podemos dividir os medicamentos entre antivirais e imunomoduladores. Os antivirais inibem a replicação viral atuando em diversas etapas do seu ciclo. Foram desenvolvidos para o tratamento de outras infecções virais como: HIV, Hepatite B e C e Ebola, bem como por infecções causadas por protozoários como os causadores da malária e giardíase. 

Os antivirais são subdivididos em análogos do nucleosídeo e inibidores de protease. Os primeiros interrompem a replicação viral em sua fase inicial através do bloqueio da enzima RNA polimerase e consequentemente inibem a síntese de RNA viral.  Estes são o Rendesivir e a Ribavirina.  Por outro lado, os inibidores de protease atuam através do bloqueio desta enzima, que é fundamental para síntese de RNA viral. Desta forma, seu bloqueio impede a replicação do vírus e a evolução da COVID-19. O Lopinavir/ritonavir e o nelfinavir se encontram nesta classe.

A Cloroquina e a hidroxicloroquina são medicamentos antimaláricos utilizados de longa data. Os antimaláricos reduzem o pH endossomal e lisossomal interferindo na entrada e saída do vírus nas células humanas e assim reduzindo também a replicação viral. A Nitazoxanida, inicialmente desenvolvida para tratamento de giardíase, também possui ação contra outros parasitas intestinais, bactérias e até outros vírus como influenza.  São diversos seus mecanismos de ação, variando de acordo com o patógeno envolvido. Seu efeito antiviral se baseia na estimulação de interferon tipo 1 que exerce fundamental papel em nossa resposta imunológica viral.

Os imunomoduladores atuam de duas formas, estimulando o sistema imunológico no combate à COVID 19 ou bloqueando vias inflamatórias. O interferon-α, utilizado no tratamento de hepatite B e C, é uma proteína responsável pela resposta imunológica a infecções virais. Tem ação no reconhecimento do vírus por células de defesa, assim como ativa linfócitos responsáveis pelo clearance viral. O plasma convalescente é um tratamento inovador, que consiste em retirar plasma de pessoas curadas e administrá-lo a pacientes com COVID-19. Nele há anticorpos que ajudam nosso sistema imunológico a reconhecer e inativar o vírus.

 A COVID-19 é resultado da resposta inflamatória descontrolada durante a infecção pelo SARS-CoV-2. Esta resposta resulta em danos em diversos sistemas do corpo humano, com predomínio na via respiratória inferior, e é associado com maior mortalidade. Alguns medicamentos que bloqueiam a resposta inflamatória podem ser utilizados na COVID-19. O baracitinibe, tocilizumabe e corticosteróides são medicamentos utilizados no tratamento de doenças autoimunes e alérgicas, entre elas artrite reumatóide, vasculite sistêmica e asma. Existem trabalhos sugerindo o uso destas medicações na COVID-19. Todavia o uso prolongado destas se associa ao aumento de infecções; assim devemos ter cautela na prescrição.

Todos os medicamentos propostos pelo artigo necessitam de estudos clínicos controlados e com maior número de participantes, para comprovar sua eficácia na COVID-19. 

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