Evidências Covid 19

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Como as proteínas envolvidas na resposta imunológica na COVID-19 afetam sua evolução clínica?

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Deveríamos estimular ou suprimir respostas imunes na COVID-19 ? Intervenções com citocinas e anti-citocinas

GIESTA, Monica Maria da Silva

JAMILLOUX, Y. ; et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmunity Reviews, v. 19, n. 7, Jul. 2020.  DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102567 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/

Embora a infecção por COVID-19 seja uma condição benigna em 80% dos casos, ocorrem formas severas em 15% e fatais em 5% dos pacientes. As proteínas chamadas citocinas, produzidas por várias células humanas, têm papel central na geração da resposta imunológica na COVID-19: enquanto os subtipos Interferon 1 (INF1) e Interleucina 7 ( IL7) parecem ter um papel favorável na resposta imunológica, outros subtipos como Interleucina 1ß ( IL ß) e Fator de Necrose Tumoral α (TNF α) estão envolvidos na resposta deletéria chamada de “tempestade de citocinas”. Os autores fazem uma revisão da patogenia desta infecção viral discutindo os modelos teóricos sobre quais papéis estas substâncias teriam na evolução da doença, além de uma revisão das terapias anti-inflamatórias.

Na primeira parte do artigo é feita uma revisão sobre os mecanismos de infecção desde a entrada do vírus pelas vias aéreas, sua ligação através de uma espícula S às células cujas membranas possuem uma proteína receptora denominada Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2), encontradas principalmente nos alvéolos pulmonares. Postula-se que altas cargas virais podem levar a destruição celular e inflamação exacerbada, além de provocar a morte de outra célula de defesa: os linfócitos B. Como resposta, o hospedeiro promove rapidamente uma resposta imunológica inata produzindo uma série de mediadores inflamatórios, entre eles citocinas que em quantidade exuberante promovem uma reação inflamatória descontrolada levando a síndrome respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada e falência de órgãos.

O INF1 é essencial para a proteção das infecções virais pois induz a reparação dos tecidos lesados e prolonga a resposta imune adaptativa. Quando a produção é incrementada a patologia se desenvolve de maneira leve ou moderada. Por outro lado, se a resposta imunológica não for efetiva, somando-se a exposição a carga viral maior, ocorre uma tendência ao desenvolvimento de formas críticas. Tal fato explicaria maior gravidade em pacientes idosos ou com patologias crônicas concomitantes.

Em relação às terapias os autores fazem uma ampla revisão. Tratamentos com INFα e ß evidenciaram eficácia in vitro mas não in vivo. Não houve estudos para tratamento com IL7. Foi feita a revisão dos estudos disponíveis com inibidores de IL6 e receptores de IL6 que se mostraram promissores, entretanto, feitos sem grupo controle. Outras terapias com Inibidores de IL1ß e Inibidores de TFN e inibidores da Janus Kinase (JAK) são citados teoricamente pelos seus mecanismos de ação, embora não tenha havido até a data de publicação trabalhos concluídos. A revisão sistemática sobre terapia com corticoides, colchicina e antimaláricos mostrou-se inconclusiva.

Como pontos negativos, os próprios autores apontam o tipo, delineamento e tamanho das amostras dos estudos. Criticam também as diferentes vias de administração das medicações, o tempo de início das terapias e uso concomitante de outras drogas além daquelas citadas.

Como ponto positivo, ressalta-se um grande detalhamento dos mecanismos do processo de infecção em gráficos e imagens facilitando compreensão do leitor. Observa-se, entretanto, que pela grande complexidade a leitura deste artigo será mais bem assimilada por profissionais que tenham entendimento prévio da fisiopatologia do processo inflamatório.

Quais os resultados dos estudos com Cloroquina e Hidroxicloroquina?

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Revisão sistemática do papel profilático da cloroquina e da hidroxicloroquina na COVID‐19

MOURÃO, Talita

SHAH, S.; et al.. A systematic review of the prophylactic role of chloroquine and hydroxychloroquine in coronavirus disease‐19 (COVID‐19). Int J Rheum Dis, v. 23, n. 5, p. 613-619, May. 2020. DOI:10.1111/1756-185X.13842. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32281213

O artigo faz uma revisão do possível papel de dois medicamentos – a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) – na prevenção da disseminação da doença pandêmica pelo novo coronavírus (COVID-19).

A COVID-19 levou o sistema global de saúde a uma crise e representa uma enorme carga econômica. Embora métodos como quarentena, isolamento e distanciamento social estejam sendo empregados para o controle da infecção, não são infalíveis. Assim, a prevenção medicamentosa parece ser a melhor estratégia para evitar maior propagação e “aliviar” o sistema de saúde. A profilaxia com a cloroquina e a hidroxicloroquina – medicamentos já tentados no tratamento da COVID-19 – tem sido agora avaliada. O principal desafio é replicar os resultados de estudos in vitro (em laboratório) para modelos in vivo. Este artigo busca revisar a literatura sobre o papel destes medicamentos na prevenção da disseminação da COVID‐19.

Foram pesquisados, nos principais bancos de dados, estudos pré-clínicos (ação sobre o vírus SARS-CoV-2, o causador da doença) e clínicos (ação nos doentes com COVID-19) que avaliaram o papel profilático de CQ ou HCQ. A literatura disponível até 30 de março do presente ano foi avaliada criticamente.

No total, foram selecionados 45 artigos, além de 3 estudos pré-clínicos e 2 opiniões clínicas. Não foram encontrados estudos clínicos originais sobre o papel profilático de CQ ou HCQ na COVID-19. Os estudos pré-clínicos mostraram os efeitos profiláticos de ambas as medicações contra o SARS-CoV-2, ao inibir a replicação viral. As opiniões clínicas defendiam o possível uso profilático de CQ e HCQ contra a COVID-19. As características pormenorizadas destes 5 estudos estão descritas em duas tabelas.

O primeiro estudo in vitro apontando para o papel da CQ e da HCQ como profilaxia pré-exposição na COVID-19 foi publicado como uma carta de pesquisa, envolveu uma linhagem de células de uma espécie de macaco africano, e mostrou que HCQ foi mais potente que CQ na atuação contra o vírus SARS-CoV-2. Outro estudo in vitro realizado por um grupo diferente de pesquisadores da China mostrou que os efeitos antivirais da HCQ pareciam ser menos potentes que os da CQ, especialmente com uma maior taxa de replicação viral – contradizendo o estudo anterior e sem conseguir explicar razões para tais achados. Um terceiro estudo avaliou o papel de vários medicamentos antivirais aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, incluindo a CQ, tendo mostrado que a mesma funcionava nos estágios de entrada e pós-entrada do vírus nas células. De forma geral, sugeriu-se cautela na extrapolação de evidências in vitro para a prática clínica sem dados clínicos robustos.

Embora os resultados pré-clínicos possam ser promissores, até o momento existem poucas evidências para apoiar a eficácia de cloroquina ou hidroxicloroquina na prevenção da COVID-19. Considerando possíveis problemas de segurança e a probabilidade de transmitir uma falsa sensação de segurança, a profilaxia com CQ ou HCQ contra a doença pelo novo coronavírus precisa ser cuidadosamente avaliada em estudos observacionais ou estudos controlados e randomizados de alta qualidade.

Quais os principais tipos de medicamentos estudados para possibilitar a melhora clínica da COVID-19 e como eles atuam?

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Revisão da farmacoterapia emergente para o tratamento da COVID-19

BIANCHI, Breno

Barlow A, Landolf KM, Barlow B, Yeung SYAY, Heavner JJ, Claassen CW, Heavner MS. Review of Emerging Pharmacotherapy for the Treatment of Coronavirus Disease 2019,  Pharmacotherapy, v. 40, n. 5, p. 416-437, may 2020. DOI: 10.1002/phar.2398. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259313/

O artigo apresenta uma revisão dos possíveis tratamentos farmacológicos para o novo coronavírus 2019 (SARS-CoV-2) e para síndrome de angústia respiratória severa causada por ele (COVID-19), com o intuito de fundamentar decisões terapêuticas. O mecanismo de ação, esquema posológico e efeitos adversos, de cada medicamento citado, são discutidos no texto.

Podemos dividir os medicamentos entre antivirais e imunomoduladores. Os antivirais inibem a replicação viral atuando em diversas etapas do seu ciclo. Foram desenvolvidos para o tratamento de outras infecções virais como: HIV, Hepatite B e C e Ebola, bem como por infecções causadas por protozoários como os causadores da malária e giardíase. 

Os antivirais são subdivididos em análogos do nucleosídeo e inibidores de protease. Os primeiros interrompem a replicação viral em sua fase inicial através do bloqueio da enzima RNA polimerase e consequentemente inibem a síntese de RNA viral.  Estes são o Rendesivir e a Ribavirina.  Por outro lado, os inibidores de protease atuam através do bloqueio desta enzima, que é fundamental para síntese de RNA viral. Desta forma, seu bloqueio impede a replicação do vírus e a evolução da COVID-19. O Lopinavir/ritonavir e o nelfinavir se encontram nesta classe.

A Cloroquina e a hidroxicloroquina são medicamentos antimaláricos utilizados de longa data. Os antimaláricos reduzem o pH endossomal e lisossomal interferindo na entrada e saída do vírus nas células humanas e assim reduzindo também a replicação viral. A Nitazoxanida, inicialmente desenvolvida para tratamento de giardíase, também possui ação contra outros parasitas intestinais, bactérias e até outros vírus como influenza.  São diversos seus mecanismos de ação, variando de acordo com o patógeno envolvido. Seu efeito antiviral se baseia na estimulação de interferon tipo 1 que exerce fundamental papel em nossa resposta imunológica viral.

Os imunomoduladores atuam de duas formas, estimulando o sistema imunológico no combate à COVID 19 ou bloqueando vias inflamatórias. O interferon-α, utilizado no tratamento de hepatite B e C, é uma proteína responsável pela resposta imunológica a infecções virais. Tem ação no reconhecimento do vírus por células de defesa, assim como ativa linfócitos responsáveis pelo clearance viral. O plasma convalescente é um tratamento inovador, que consiste em retirar plasma de pessoas curadas e administrá-lo a pacientes com COVID-19. Nele há anticorpos que ajudam nosso sistema imunológico a reconhecer e inativar o vírus.

 A COVID-19 é resultado da resposta inflamatória descontrolada durante a infecção pelo SARS-CoV-2. Esta resposta resulta em danos em diversos sistemas do corpo humano, com predomínio na via respiratória inferior, e é associado com maior mortalidade. Alguns medicamentos que bloqueiam a resposta inflamatória podem ser utilizados na COVID-19. O baracitinibe, tocilizumabe e corticosteróides são medicamentos utilizados no tratamento de doenças autoimunes e alérgicas, entre elas artrite reumatóide, vasculite sistêmica e asma. Existem trabalhos sugerindo o uso destas medicações na COVID-19. Todavia o uso prolongado destas se associa ao aumento de infecções; assim devemos ter cautela na prescrição.

Todos os medicamentos propostos pelo artigo necessitam de estudos clínicos controlados e com maior número de participantes, para comprovar sua eficácia na COVID-19.