Evidências Covid 19

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Observatório de Evidências Científicas Covid-19

Anticoagulante

Como a COVID-19 predispõe para causar trombose e como tratar possíveis casos em diferentes momentos da evolução clínica?

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Covid-19 e a doença trombótica ou tromboembólica: implicações para prevenção, terapia antitrombótica e acompanhamento

BIOLCHINI, Larissa

BIKDELI, B.; et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol., v.75, n.23, p. 2950-2973, Jun. 2020. Doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. Epub 2020 Apr 17. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32311448/

O coronavírus (SARS-CoV-2) pode predispor os pacientes à trombose arterial ou venosa devido a inflamação excessiva, ativação plaquetária, disfunção endotelial e estase sanguínea. As anormalidades hemostáticas mais relacionadas são trombocitopenia e níveis aumentados de D-dímero, que estão associadas a um maior risco de ventilação mecânica, admissão em UTI (Unidade de Terapia Intensiva) e morte. A severidade da doença também pode ser associada a um PTT e INR prolongados, assim como a IL-6 aumentada pode indicar perfil pró-coagulante. No entanto, ainda não se sabe se essas alterações hemostáticas são um efeito específico do SARS-CoV-2 ou são uma consequência da tempestade de citocinas que precipita o início da síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), conforme observado em outras doenças virais.

Um estudo com três centros médicos na Holanda analisou 184 pacientes com forma grave de doença e relataram uma incidência de 31% de Tromboembolismo Venoso (TEV), podendo esse número estar subestimado devido à dificuldade de comprovação do diagnóstico. Níveis elevados de D-dímero são um achado comum em pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2, e atualmente não garantem investigação de rotina para TEV agudo, na ausência de manifestações clínicas sugestivas desta patologia. O índice de suspeita de TEV deve ser alto no caso de sintomas típicos de trombose venosa profunda (TVP), hipoxemia desproporcional às patologias respiratórias conhecidas ou disfunção ventricular direita aguda inexplicável. A investigação de pacientes graves por meio de exames de imagem habituais pode ser dificultada devido a instabilidade clínica do paciente, necessidade de posição prona e risco de contaminação dos profissionais de saúde. O tratamento anticoagulante empírico sem diagnóstico de TEV não é recomendado pela maioria dos autores do estudo.

Pacientes com TVP devem ser tratados com anticoagulação, tratamento domiciliar sempre que possível. Em alguns casos, pode ser necessária intervenção endovascular (fibrinólise local ou embolectomia). Terapias por cateter, no entanto, devem ser limitadas às situações mais críticas no cenário atual. Uso indiscriminado de filtros de veia cava inferior deve ser evitado. TEV clinicamente significativo no contexto de contra-indicações absolutas a anticoagulação seria uma das indicações a ser considerada.

Há pouca evidência de casos publicados sobre Síndrome Coronariana Aguda (SCA) por ruptura de placa relacionada a infecção pelo SARS-CoV-2. Casos semelhantes foram descritos com influenza ou outras viroses, atribuídos a uma combinação de SIRS, bem como inflamação vascular e placas de ateroma. Em apresentações consistentes com esse diagnóstico, dupla terapia antiplaquetária e anticoagulação com dose plena devem ser administradas de acordo com as sociedades americana e europeia de Cardiologia. Indicação de fibrinólise pode ser preferida em relação a coronariografia por causar menor exposição de equipe, transporte e tempo de intervenção, com seus devidos cuidados, já que o SARS-CoV-2 pode mimetizar SCA (por exemplo, miocardite) com aumentando enzimas cardíacas.

Medicações estão sendo testadas, principalmente naqueles pacientes graves. A hidroxicloroquina, por exemplo, pode exercer propriedades antitrombóticas, especialmente contra anticorpos fosfolipídeos. Interações medicamentosas também estão sendo examinadas, como o lopinavir/ritonavir, que por agir no mesmo receptor que o clopidogrel (CYP3A4), pode reduzir seus níveis séricos. Ele também tem interação com anticoagulantes como antagonistas da vitamina K, apixabana e betrixaban, podendo ser necessário ajuste de dosagem. Edoxaban e rivaroxaban não devem ser co-administrados com lopinavir/ritonavir.

Após alta hospitalar por doença aguda, a profilaxia estendida com anticoagulantes pode reduzir o risco de TEV, com aumento de eventos hemorrágicos. Embora não existam dados específicos para COVID-19, é razoável empregar estratificação de risco individualizada para riscos trombóticos e hemorrágicos. Considera-se profilaxia estendida (por até 45 dias) em pacientes com risco elevado de TEV (por exemplo, mobilidade reduzida, comorbidades como câncer ativo, e D-dímero elevado >2 vezes o limite superior da normalidade) e que apresentam baixo risco de sangramento.

Em conclusão, dados de alta qualidade ainda são necessários com estudos prospectivos, multicêntricos e multinacionais para aprender com COVID-19 e doenças trombóticas, elucidando semelhanças e distinções nas apresentações clínicas. Além disso, entender o manejo em pacientes com doença tromboembólica preexistente e identificar estratégias de gerenciamento para otimizar resultados nesses pacientes. Considerações importantes para uso preventivo e terapêutico de agentes antitrombóticos devem ser mantidas em mente para mitigar eventos trombóticos e hemorrágicos nesses pacientes de alto risco.

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Consequência clínica

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Quais as alterações da imunidade provocadas pela infecção do SARS-CoV-2?

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Hipótese para patogênese potencial da infecção de SARS-CoV-2 – uma revisão das mudanças imunológicas em pacientes com pneumonia viral

PAIVA, Rita

LIN, L; et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection – a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections v. 9, n.1, p. 727-732, Jan. 2020. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196410

Este artigo revisa alterações imunológicas do coronavírus na Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e pneumonia viral semelhante à Síndrome Respiratória Aguda Grave – Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) propondo a patogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e sugerindo  anticoagulação subcutânea e  administração de imunoglobulina intravenosa.

As infecções respiratórias provocadas pelos vírus SARS-CoV, MERS-CoV e vírus da influenza são responsáveis por surtos e mortes periódicos.

Na fase aguda da infecção por SARS-CoV, foi observada a rápida redução de Linfócitos T CD4 + e CD8 +. Esta redução precede mesmo as alterações na radiografia de tórax. Com a progressão da doença, os pacientes podem desenvolver níveis aumentados de Interleucina 8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), com pico no estágio inicial da recuperação, enquanto a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mostra um rápido aumento no estágio agudo inicial diminuindo gradativamente com a evolução da doença. Na infecção por MERS a linfopenia não é tão importante quanto nos pacientes com SARS e pode-se observar um quadro de imunossupressão, além do estado pró-inflamatório com liberação de interleucina (IL) – 6 e quimiocina CXC (CXCL) – 8. Pacientes com doença moderada a grave apresentam aumento das células T CD8 + reativas a MERS-CoV. Para respostas imunes eficazes parecem ser necessários aumentos persistentes e graduais das respostas linfocitárias após a fase sintomática.

Na fase inicial da gripe pelo vírus influenza ocorrem níveis plasmáticos aumentados de IL-15, IL-8 e IL-6, parecendo ser marcadores de doença crítica. Os linfócitos T CD4 + específicos da gripe estão relacionados com a proteção da doença.

Com base na literatura publicada e em observações clínicas de pacientes com COVID-19, foram propostas hipóteses ​​sobre a patogênese da infecção por SARS-CoV-2 em humanos. O vírus passaria através das membranas mucosas, principalmente nasal e laríngea, penetrando nos pulmões pelo trato respiratório. A seguir entraria no sangue periférico dos pulmões, acarretando viremia e acometendo por órgãos-alvo que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), tais como pulmões, coração, rins, trato gastrointestinal. Especulamos que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuam gradativamente à medida que a doença progride e que os fatores inflamatórios,  principalmente IL-6,  aumentem significativamente, bem como o D-dímero, contribuindo para o agravamento da doença  de sete a quatorze dias após o início do quadro. Para melhorar a função imune bem como inibir a tempestade de fatores inflamatórios, foram propostas medidas terapêuticas. Sugerimos que a terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIg) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) deva ser administrada precocemente quando ocorrer redução expressiva nos linfócitos T e B no sangue periférico, elevação significativa das citocinas inflamatórias como IL-6 e dos parâmetros da coagulação sanguínea como o D-Dímero. Recomendamos IVIg na dose de 0,3 a 0,5 g por kg de peso por dia por 5 dias. A terapia de anticoagulação também é recomendada quando o valor do D-Dímero se encontrar 4 vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contraindicações. A dose recomendada de HBPM é de 100 U por kg de peso a cada 12 h por via subcutânea durante 3 a 5 dias.

Essas terapias sugeridas se mostraram eficazes em melhorar o prognóstico de pacientes graves, sendo porém necessárias mais pesquisas sobre o tema para corroborar esses achados e assim melhor direcionar  o tratamento da doença e seu prognóstico.

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Pandemia da Covid-19

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Em casos graves de COVID-19 qual o possível auxílio da oxigenação feita externamente ao corpo?

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COVID-19 e ECMO: a interação entre coagulação e inflamação – uma revisão narrativa

BARRETO, Carlos Michiles

KOWALEWSKI, M. et al. COVID-19 and ECMO: the interplay between coagulation and inflammation-a narrative review. Crit Care, v. 24, n.1, p. 205, may. 2020. DOI:  10.1186/s13054-020-02925-3 Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32384917

Estamos em um cenário de pandemia mundial da COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, onde as formas graves da doença, com síndrome da angústia respiratória aguda, se devem basicamente a respostas inflamatórias local e sistêmica severas além de um estado de hipercoagulabilidade. A oxigenação por membrana em circuito extracorpóreo (ECMO) se apresenta como uma alternativa de suporte de resgate em pacientes com falência respiratória refratária.

Ainda que a maioria dos pacientes com COVID-19 seja assintomática ou apresente sintomas leves a moderados, alguns pacientes evoluem com a forma grave de síndrome respiratória, necessitando de cuidados intensivos e ventilação mecânica. O SARS-CoV-2 penetra nas células via enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) por endocitose, mediada por receptor que está presente em vários tecidos, tais como pulmão, trato gastrointestinal, coração, rim, sistema nervoso e endotélio; daí a multiplicidade de apresentações clínicas. Através do sistema renina angiotensina o vírus pode impactar tanto na circulação pulmonar quanto sistêmica, levando a um estado pró-trombótico. Na fase grave da doença se observa um estado hiperinflamatório, denominado de “tempestade de citocinas”, caracterizado por falência multiorgânica fulminante e elevação dos níveis de citocinas. Em última análise, a reação inflamatória criada inclui um sistema complexo que envolve leucócitos, células endoteliais e plaquetárias, pelas vias intrínseca e extrínseca da coagulação, com citocinas e o sistema complemento. A resposta imune a essa agressão depende da condição individual do paciente, de doenças preexistentes, além da carga e da patogenicidade do agente causador. Nesse cenário, várias drogas, tais como antivirais, antimaláricos, antibióticos, antiinflamatórios, anticorpos monoclonais, anticoagulantes, estão sendo empregadas, porém sem consenso e com respostas variadas.

A ECMO já é utilizado para tratamento da síndrome da angustia respiratória aguda grave produzida pelo vírus influenza sazonal, que apresenta similaridades com a COVID-19 com relação à instalação aguda, aos sintomas iniciais e algumas complicações, daí a indicação dessa terapia de suporte, também na COVID-19, em casos refratários. 

A ECMO pode ser configurada basicamente de duas formas, de acordo com o comprometimento orgânico ao paciente: Veno-Venosa e Veno-Arterial.

A ECMO Veno-Venosa é utilizada quando o comprometimento é apenas pulmonar, com parâmetros de oxigenação ruins, tais como PaO2/FiO2<100mmHg, pH<7,2, PaCO2>60mmHg; o sangue é drenado através de uma cânula, instalada em uma grande veia, passa por um circuito de tubos extracorpóreos, é oxigenado em membrana e devolvido por bomba propulsora para o corpo através de outra cânula venosa; esse é um sistema que produz menos complicações. A ECMO veno-arterial é utilizada quando há comprometimento cardíaco direto, miocardite, ou outros fatores que interfiram na função cardíaca, como no caso do choque séptico.

Esta terapêutica pode levar a alterações inflamatórias, imunológicas, hemorrágicas, circulatórias, favorecendo fenômenos embólicos e estado de hipercoagulabilidade, além de induzir a discrasias sanguíneas, por mecanismos diversos, mas principalmente pelo extenso e contínuo contato com circuitos extracorpóreos que tendem a ativar a cascata de coagulação e a resposta inflamatória, e também pela tensão de cisalhamento causado pelo trauma do sangue nesses circuitos.

Os resultados com terapia por ECMO não mostram evidência relevante de benefício, porém está recomendada para aqueles pacientes com idade inferior a 65 anos, nos quais as terapias com oxigenoterapia, pronação, ventilação mecânica, não conseguem manter parâmetros ventilatórios satisfatórios e nos casos de insuficiência cardíaca por sepse e/ou miocardite. Esta oxigenação por membrana extracorpórea ainda não é disponível em larga escala e deve ser realizada em centros estruturados e com profissionais experientes.

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Cuidado clínico

Sintomatologia clínica

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Como a COVID-19 afeta o sistema de coagulação sanguínea dos pacientes?

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COVID-19 e eixo da coagulação: revisão dos aspectos emergentes da nova doença

GALHARDO, Maria Eulália Gouvêa

Boccia, M.; et al. COVID-19 and coagulative axis: review of emerging aspects in a novel disease. Monaldi Arch Chest Dis., v. 90, n.  2, May 2020. Doi:10.4081/monaldi.2020.1300. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32425013/

Trata-se de uma revisão de literatura acerca das coagulopatias da COVID-19 e sua abordagem terapêutica.

Em um dos estudos, indivíduos saudáveis foram comparados aos com SARS-COV2, evidenciando maiores valores de D-dímero e de produtos de degradação do fibrinogênio nos positivos. Outro estudo dividiu os pacientes em três grupos, conforme a gravidade, sendo o D-dímero maior em pacientes críticos. Estudos também mostraram um pior prognóstico em pacientes com câncer ativo, devido à produção de fatores pró-trombóticos pelas células cancerígenas.

A liberação de mediadores inflamatórios nesta doença, foi um tópico da revisão, mostrando que o SARS-CoV possui padrão genético de aumento da expressão do efeito procoagulante. Os vírus SARS-CoV e SARS-CoV-2 utilizam o mesmo receptor, a enzima de conversão de angiotensina-2 (ECA-2), desregulando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que está ligado à cascata da coagulação.

O estado de hipercoagulabilidade das infeções agudas também foi abordado na revisão de literatura, discutindo os diferentes mecanismos fisiopatológicos como, a liberação de mediadores inflamatórios, aumento dos níveis de fibrinogênio e outros fatores.

Observou-se que a maioria dos vírus comuns, o SARS-CoV e o SARS-COV-2 infectam diretamente as células do endotélio, as quais expressam ECA-2, resultando em maior permeabilidade vascular, aumento de trombina e inibição da fibrinólise. Assim, explica a gravidade da COVID-19 em pacientes com grau de disfunção endotelial prévio, como diabéticos, hipertensos e obesos.

Outro tópico abordado no trabalho foi a contribuição da ativação desregulada do sistema complemento e outros fatores clínicos, como hipoxemia, hipertermia e hipovolemia para o estado de hipercoagulação.

Discorreu-se também sobre o manejo clínico-terapêutico das coagulopatias por COVID-19. Enfatiza a recomendação da OMS, quanto a profilaxia diária com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) ou  não-fracionada em pacientes com suspeita de pneumonia por COVID-19.

A mortalidade em 28 dias foi analisada, não apresentando diferença entre os grupos de HBPM, heparina não fracionada e não usuários.  Porém, avaliou-se a mortalidade também conforme os diferentes riscos de coagulopatia, através do escore de congulopatia induzida por sepse (SIC). Sendo associado o tratamento com heparina a menor mortalidade em SIC ≥ 4, mas não naqueles com SIC < 4.

Notou-se que os pacientes estratificados de acordo com o D-dímero, tiveram igual mortalidade em usuários de heparina, mas em não usuários apresentou-se maior, proporcionalmente ao nível de D-dímero. Observou-se uma redução de 20% na mortalidade no tratamento com heparina, quando D-dímero > 3 microgramas/mL.

Estudos analisam a possibilidade de risco do tratamento anticoagulante em pacientes sem coagulopatia significativa, logo só devem ser indicados àqueles que atendem aos critérios da SIC ou com D-dímero elevado.

Deve-se avaliar a estratificação de risco trombótico e hemorrágico, após a alta hospitalar. Sendo recomendada a profilaxia prolongada para trombose venosa profunda em pacientes com risco elevado.

Conclui-se que o SARS-CoV afeta o sistema de coagulação em diferentes níveis e por mecanismos fisiopatológicos ainda pouco conhecidos. Assim, a pesquisa mostra a necessidade de mais estudos, buscando bases biológicas para terapia de anticoagulação.

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