Evidências Covid 19

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Quais as alterações da imunidade provocadas pela infecção do SARS-CoV-2?

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Hipótese para patogênese potencial da infecção de SARS-CoV-2 – uma revisão das mudanças imunológicas em pacientes com pneumonia viral

PAIVA, Rita

LIN, L; et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection – a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections v. 9, n.1, p. 727-732, Jan. 2020. DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196410

Este artigo revisa alterações imunológicas do coronavírus na Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) e pneumonia viral semelhante à Síndrome Respiratória Aguda Grave – Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) propondo a patogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e sugerindo  anticoagulação subcutânea e  administração de imunoglobulina intravenosa.

As infecções respiratórias provocadas pelos vírus SARS-CoV, MERS-CoV e vírus da influenza são responsáveis por surtos e mortes periódicos.

Na fase aguda da infecção por SARS-CoV, foi observada a rápida redução de Linfócitos T CD4 + e CD8 +. Esta redução precede mesmo as alterações na radiografia de tórax. Com a progressão da doença, os pacientes podem desenvolver níveis aumentados de Interleucina 8 (IL-8) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α), com pico no estágio inicial da recuperação, enquanto a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mostra um rápido aumento no estágio agudo inicial diminuindo gradativamente com a evolução da doença. Na infecção por MERS a linfopenia não é tão importante quanto nos pacientes com SARS e pode-se observar um quadro de imunossupressão, além do estado pró-inflamatório com liberação de interleucina (IL) – 6 e quimiocina CXC (CXCL) – 8. Pacientes com doença moderada a grave apresentam aumento das células T CD8 + reativas a MERS-CoV. Para respostas imunes eficazes parecem ser necessários aumentos persistentes e graduais das respostas linfocitárias após a fase sintomática.

Na fase inicial da gripe pelo vírus influenza ocorrem níveis plasmáticos aumentados de IL-15, IL-8 e IL-6, parecendo ser marcadores de doença crítica. Os linfócitos T CD4 + específicos da gripe estão relacionados com a proteção da doença.

Com base na literatura publicada e em observações clínicas de pacientes com COVID-19, foram propostas hipóteses ​​sobre a patogênese da infecção por SARS-CoV-2 em humanos. O vírus passaria através das membranas mucosas, principalmente nasal e laríngea, penetrando nos pulmões pelo trato respiratório. A seguir entraria no sangue periférico dos pulmões, acarretando viremia e acometendo por órgãos-alvo que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), tais como pulmões, coração, rins, trato gastrointestinal. Especulamos que os linfócitos em pacientes com COVID-19 diminuam gradativamente à medida que a doença progride e que os fatores inflamatórios,  principalmente IL-6,  aumentem significativamente, bem como o D-dímero, contribuindo para o agravamento da doença  de sete a quatorze dias após o início do quadro. Para melhorar a função imune bem como inibir a tempestade de fatores inflamatórios, foram propostas medidas terapêuticas. Sugerimos que a terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIg) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) deva ser administrada precocemente quando ocorrer redução expressiva nos linfócitos T e B no sangue periférico, elevação significativa das citocinas inflamatórias como IL-6 e dos parâmetros da coagulação sanguínea como o D-Dímero. Recomendamos IVIg na dose de 0,3 a 0,5 g por kg de peso por dia por 5 dias. A terapia de anticoagulação também é recomendada quando o valor do D-Dímero se encontrar 4 vezes maior que o limite superior normal, exceto para pacientes com contraindicações. A dose recomendada de HBPM é de 100 U por kg de peso a cada 12 h por via subcutânea durante 3 a 5 dias.

Essas terapias sugeridas se mostraram eficazes em melhorar o prognóstico de pacientes graves, sendo porém necessárias mais pesquisas sobre o tema para corroborar esses achados e assim melhor direcionar  o tratamento da doença e seu prognóstico.

Em casos graves de COVID-19 qual o possível auxílio da oxigenação feita externamente ao corpo?

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COVID-19 e ECMO: a interação entre coagulação e inflamação – uma revisão narrativa

BARRETO, Carlos Michiles

KOWALEWSKI, M. et al. COVID-19 and ECMO: the interplay between coagulation and inflammation-a narrative review. Crit Care, v. 24, n.1, p. 205, may. 2020. DOI:  10.1186/s13054-020-02925-3 Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32384917

Estamos em um cenário de pandemia mundial da COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, onde as formas graves da doença, com síndrome da angústia respiratória aguda, se devem basicamente a respostas inflamatórias local e sistêmica severas além de um estado de hipercoagulabilidade. A oxigenação por membrana em circuito extracorpóreo (ECMO) se apresenta como uma alternativa de suporte de resgate em pacientes com falência respiratória refratária.

Ainda que a maioria dos pacientes com COVID-19 seja assintomática ou apresente sintomas leves a moderados, alguns pacientes evoluem com a forma grave de síndrome respiratória, necessitando de cuidados intensivos e ventilação mecânica. O SARS-CoV-2 penetra nas células via enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) por endocitose, mediada por receptor que está presente em vários tecidos, tais como pulmão, trato gastrointestinal, coração, rim, sistema nervoso e endotélio; daí a multiplicidade de apresentações clínicas. Através do sistema renina angiotensina o vírus pode impactar tanto na circulação pulmonar quanto sistêmica, levando a um estado pró-trombótico. Na fase grave da doença se observa um estado hiperinflamatório, denominado de “tempestade de citocinas”, caracterizado por falência multiorgânica fulminante e elevação dos níveis de citocinas. Em última análise, a reação inflamatória criada inclui um sistema complexo que envolve leucócitos, células endoteliais e plaquetárias, pelas vias intrínseca e extrínseca da coagulação, com citocinas e o sistema complemento. A resposta imune a essa agressão depende da condição individual do paciente, de doenças preexistentes, além da carga e da patogenicidade do agente causador. Nesse cenário, várias drogas, tais como antivirais, antimaláricos, antibióticos, antiinflamatórios, anticorpos monoclonais, anticoagulantes, estão sendo empregadas, porém sem consenso e com respostas variadas.

A ECMO já é utilizado para tratamento da síndrome da angustia respiratória aguda grave produzida pelo vírus influenza sazonal, que apresenta similaridades com a COVID-19 com relação à instalação aguda, aos sintomas iniciais e algumas complicações, daí a indicação dessa terapia de suporte, também na COVID-19, em casos refratários. 

A ECMO pode ser configurada basicamente de duas formas, de acordo com o comprometimento orgânico ao paciente: Veno-Venosa e Veno-Arterial.

A ECMO Veno-Venosa é utilizada quando o comprometimento é apenas pulmonar, com parâmetros de oxigenação ruins, tais como PaO2/FiO2<100mmHg, pH<7,2, PaCO2>60mmHg; o sangue é drenado através de uma cânula, instalada em uma grande veia, passa por um circuito de tubos extracorpóreos, é oxigenado em membrana e devolvido por bomba propulsora para o corpo através de outra cânula venosa; esse é um sistema que produz menos complicações. A ECMO veno-arterial é utilizada quando há comprometimento cardíaco direto, miocardite, ou outros fatores que interfiram na função cardíaca, como no caso do choque séptico.

Esta terapêutica pode levar a alterações inflamatórias, imunológicas, hemorrágicas, circulatórias, favorecendo fenômenos embólicos e estado de hipercoagulabilidade, além de induzir a discrasias sanguíneas, por mecanismos diversos, mas principalmente pelo extenso e contínuo contato com circuitos extracorpóreos que tendem a ativar a cascata de coagulação e a resposta inflamatória, e também pela tensão de cisalhamento causado pelo trauma do sangue nesses circuitos.

Os resultados com terapia por ECMO não mostram evidência relevante de benefício, porém está recomendada para aqueles pacientes com idade inferior a 65 anos, nos quais as terapias com oxigenoterapia, pronação, ventilação mecânica, não conseguem manter parâmetros ventilatórios satisfatórios e nos casos de insuficiência cardíaca por sepse e/ou miocardite. Esta oxigenação por membrana extracorpórea ainda não é disponível em larga escala e deve ser realizada em centros estruturados e com profissionais experientes.