Evidências Covid 19

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Qual o papel das diferentes modalidades de vacina para a prevenção da COVID-19 ?

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Princípios e Desafios no Desenvolvimento da Vacina anti-COVID-19

PALMEIRA, Vanila Faber

STRIZOVA, Z. et al. Principles and Challenges in anti-COVID-19 Vaccine Development. Int Arch Allergy Immunol., v. 11, n. 4, p. 1690-1702, Feb. 2021. DOI: 10.1159/000514225 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7778607/pdf/thnov11p1690.pdf

A infecção pelo Coronavírus 2019 (COVID-19) foi declarada como uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em março de 2020. Medidas como o uso de máscaras e o isolamento social foram adotadas na tentativa de conter o avanço do vírus na população. Porém, sabe-se que somente com vacinas eficazes é que o controle da COVID-19 terá sucesso na sua redução.

Como os tratamentos para COVID-19 são muito restritos e pouco eficazes, sabe-se que o melhor caminho para conter a pandemia é investir na prevenção. Neste contexto as vacinas ganham um destaque enorme, uma vez que são capazes de estimular as defesas do nosso organismo sem que precisemos ficar doentes. Essas defesas são capazes de conter o vírus logo no início da infecção, reduzindo assim o risco de a pessoa evoluir para as formas graves de COVID-19. Os autores revisaram o status das vacinas contra COVID-19, que chegaram à fase de realização de ensaios clínicos em humanos, e que foram registradas até dezembro de 2020, discutindo as mais promissoras.

Vacinas são uma forma de imunidade que é adquirida artificialmente, normalmente pela introdução de um antígeno microbiano no organismo. A partir daí, o sistema imune segue sequências de ativação de resposta, gerando memória imunológica, sem que para isso o indivíduo precise ter a doença. Existem vacinas com princípios diferentes, tais como inativada, atenuada, de RNA, de DNA, de subunidades, de vetor viral. Cada uma dessas tecnologias de vacinas é diferente, porém tem o mesmo objetivo, que é levar à geração de memória imune, principalmente através da produção de anticorpos, assim como da imunidade celular, e desta forma proteger o indivíduo em encontros posteriores com o antígeno.

 

Devido ao fato da COVID-19 ser causada por um vírus de RNA, que é uma molécula muito instável, e com uma alta probabilidade de sofrer mutações, as vacinas para a COVID-19 provavelmente devem se tornar sazonais no futuro, assim como ocorre com a vacina para a gripe. A ativação imune gera memória seguindo vários caminhos, sendo os principais o caminho Th2 (que leva a produção de anticorpos) e o caminho Th1 (que leva à ativação de linfócito TCD8 com ação citotóxica). As vacinas podem ativar esses dois caminhos, porém, só se testa memória pela dosagem de anticorpos, e os autores discutem que se deve incluir testes de imunidade celular para verificar se a vacina foi de fato eficaz na geração de memória do indivíduo.

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Qual a proteção da vacina Oxford-AstraZeneca em função da distância em semanas entre as doses?

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Administração de dose única e a influência do momento da dose de reforço na imunogenicidade e eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): uma análise agrupada de quatro ensaios clínicos randomizados

DOLINSKY, Luciana

VOYSEY, M. et al. Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. The Lancet, v. 397, n. 10277, p. 881-891, Fev. 2021. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00432. Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00432

O artigo analisa a imunogenicidade e a eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19, também conhecida como Oxford-AstraZeneca, com a finalidade de analisar o efeito de uma única dose e a influência do tempo na aplicação da dose de reforço, no caso das duas doses.    

O imunizante Oxford-AstraZeneca é uma vacina de vetor viral, contendo o material genético completo da proteína spike, e sua segurança e imunogenicidade foram determinadas em 4 estudos randomizados, duplo-cego e controlados realizados em 3 diferentes países: Reino Unido, Brasil e África do Sul. A eficácia da administração de 2 doses foi de 70,4, na análise de dados intermediária, e resultou na aprovação para uso emergencial no Reino Unido, respeitando o regime de 2 doses e intervalo de 4 a 12 semanas entre as doses, para maiores de 18 anos. Desde então a vacina foi aprovada para uso em diversos países.

Os estudos iniciais da Universidade de Oxford previam apenas uma dose do imunizante, sendo modificados apenas após a revisão dos dados de imunogenicidade da fase 1, que mostraram aumento de anticorpos neutralizantes após uma segunda dose. Em função dessa modificação no protocolo, vários participantes do estudo inicial escolheram não receber a segunda dose, resultando em uma coorte auto selecionada. Adicionalmente, em função do tempo para manufaturar novas doses, houve atrasos na aplicação da segunda dose. Essas situações acabaram resultando em oportunidade para analisar a imunogenicidade e a eficácia de uma única dose e o efeito do intervalo ampliado entre duas doses.

Foram analisados 3 estudos randomizados, duplo-cego e controlados. Os resultados primários foram infecções sintomáticas para COVID-19, confirmadas por amplificação de ácidos nucleicos, combinadas com pelo menos um sintoma clínico com mais de 14 dias após a segunda dose. Análises secundárias incluíram casos ocorridos mais de 21 dias após a primeira dose e qualquer teste de amplificação positivo. No Reino Unido infecções assintomáticas foram mensuradas semanalmente por exames (swabs) realizados pelos próprios voluntários. Respostas de anticorpos e neutralização com pseudovírus foram resultados exploratórios. As análises estatísticas foram robustas e significativas, com os autores retendo todo controle da pesquisa e da publicação.

Resultados demonstraram eficácia de 66,7% com mais de 14 dias após a segunda dose. Análises exploratórias da eficácia de uma única dose entre o dia 22 e o 90 após vacinação foi de 76% contra casos sintomáticos, sem queda significativa na dosagem de anticorpos. A eficácia de uma dose para qualquer amplificação positiva foi de 63,9%, sugerindo potencial para redução da transmissão. Nos participantes que receberam 2 doses a eficácia foi maior nos casos de intervalo entre doses de 12 semanas ou mais (81,3% contra 55,1% no caso de menos de 6 semanas). Os dados são corroborados pelos resultados de imunogenicidade.

O estudo conclui que o intervalo ideal entre as doses da vacina é de 12 semanas, sem diminuição da proteção nesses 90 dias iniciais. Não há evidências de duração da proteção, sendo recomendada uma segunda dose, que aumenta o nível de anticorpos neutralizantes, e provavelmente é necessária para garantir a proteção por maior período. Esses dados são importantes, pois em locais onde exista pouca disponibilidade de vacina pode se optar por imunizar uma população maior com uma única dose. Estudos recentes sobre adiar a segunda dose para vacinar uma parcela maior da população resultam em aumento imediato da proteção populacional.

A maior relevância do estudo é afirmar que um intervalo maior entre as doses é eficaz, podendo ser estratégico para o controle da pandemia, dada a escassez de insumos e vacinas ao nível mundial. No entanto, é importante salientar que são dados exploratórios que não foram previstos no estudo inicial.

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Em quais aspectos a vacina Sputnik difere das demais e quais os seus resultados?

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A corrida de 2020 para vacinas específicas contra SARS-CoV-2

DOLINSKY, Luciana

KARPIŃSKI, T. M. et al. The 2020 race towards SARS-CoV-2 specific vacines. Theranostics, v.11, n.4, p.1690-1702, Jan 2021. DOI:10.7150/thno.53691. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33408775

O artigo analisa a segurança e a eficácia da vacina Sputnik na prevenção da COVID-19. Os dados analisados são preliminares e se referem a um estudo clínico randomizado de fase 3 contemplando cerca de 20.000 indivíduos.

A pandemia vem resultando em esforços globais para o desenvolvimento de vacinas seguras e eficazes para a prevenção da COVID-19. Há vacinas de vírus atenuados, vacinas baseadas em vetores, vacinas de RNA e de nanopartículas proteicas recombinadas. A vacina Gam-COVID-Vac, conhecida popularmente como Sputnik, utiliza dois vetores de adenovírus diferentes para minimizar a resposta imune prévia aos componentes do vetor; fator que pode ocorrer quando são utilizados adenovírus como carreadores de antígenos. Dessa forma é esperada maior resposta ao antígeno do SARS-Cov-2, no caso o gene responsável pela síntese da proteína S viral.

Os autores realizaram um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, com controle placebo e multicêntrico. Os participantes foram randomizados na proporção de 3:1 para receber vacina ou placebo, com estratificação por faixa etária. Todos os participantes selecionados haviam testado negativo para o SARS-Cov-2 (RT-PCR e Sorologia IgG/IgM). A vacina foi administrada pela via intramuscular em duas doses, com intervalo de 21 dias entre ambas, sendo a primeira com o vetor rAd26 e a segunda com o rAd5; ambos os vetores carregando o gene completo da glicoproteína S viral. Os participantes foram monitorados quanto à infecção e também quanto à ocorrência de efeitos adversos durante todo o estudo.

Resultados estatísticos com diversas abordagens revelaram eficácia superior a 87% em todos os subgrupos estratificados por idade e sexo e eficácia de 73,1% após a primeira dose. A eficácia contra a COVID-19 nos graus de moderada ou severa gravidade foi de 100%. Análises preliminares demonstraram indução de resposta imune, com detecção de anticorpos específicos em 98% de 342 indivíduos vacinados e soroconversão de 98,25%. No grupo placebo a soroconversão foi de 14,91%. A imunidade celular também foi verificada em uma parcela da amostra, revelando que os vacinados possuíam níveis mais altos de interferon gama após reestimulação antigênica. Não foram observados efeitos colaterais graves relacionados com a vacina.

Os resultados preliminares da fase 3 de ensaios clínicos da vacina Gam-COVID-Vac demonstraram eficácia de 91,6% para a prevenção da COVID-19. Embora os estudos não tenham sido desenhados para análise de eficácia de uma única dose, foi possível observar efeito protetor parcial. A vacina induziu resposta humoral e celular em todas as idades, incluindo indivíduos acima de 60 anos, e não foram relatados efeitos adversos graves no grupo que recebeu o imunizante.

O estudo tem como ponto relevante a alta eficácia observada, bem como a ausência de efeitos colaterais graves. Há limitações no estudo, incluindo grupos reduzidos por faixa etária e análise apenas dos sintomáticos para cálculo da eficácia.

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O que mostram os estudos realizados para orientar a priorização dos grupos sociais a serem vacinados?

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Estratégias de priorização de vacinas COVID-19 informadas por modelo conforme idade e status sorológico

PALMEIRA, Vanila Faber

BUBAR, K. M.; et al. Model-informed COVID-19 vaccine prioritization strategies by age and serostatus. Science. Feb. 2021. DOI: 10.1126/science.abe6959 Disponível em: https://science.sciencemag.org/content/sci/371/6532/916.full.pdf

A síndrome respiratória aguda grave pelo Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) vem causando muitas mortes em todo o mundo, criando uma grave crise econômica e de saúde no mundo. Visando reduzir as mortes e a disseminação do vírus, medidas a curto prazo foram estabelecidas, como isolamento social. Entretanto, faz-se necessário implantar medidas para longo prazo, no qual as vacinas são alvos promissores.

O início da vacinação em todo o mundo precisou que decisões, como por quem começar a vacinar, fossem tomadas. Para auxiliar neste contexto, estudos foram desenhados utilizando modelos sobre o impacto da priorização da vacinação. Esses modelos levaram em conta a eficácia geral das vacinas, a diminuição hipotética em eficácia de acordo com a idade, e a capacidade em bloquear a transmissão do vírus. Embora em todo o mundo tenha ficado claro que as primeiras doses das vacinas deveriam ser administradas em profissionais da saúde nas linhas de frente, ainda faltava decidir quem seriam os próximos a receber as doses seguintes.

Estes estudos trabalharam com duas hipóteses, uma centrada em pessoas que tinham maior risco de evoluir clinicamente com gravidade e, possivelmente seguir a evolução para o óbito; e a outra focou em pessoas que representavam maior risco de transmissão para a população. No primeiro grupo ficaram os indivíduos acima de 60 anos, e no segundo grupo pessoas entre 20 anos e 49 anos. Quando os testes foram realizados, simulando regiões com alta transmissão do vírus, os resultados mostraram que, para minimizar as mortes, era indicado priorizar a vacinação de pessoas acima de 60 anos, independentemente da velocidade do processo de vacinação. Já em países com baixa circulação do vírus, para reduzir a transmissão, era indicado vacinar, prioritariamente, pessoas entre 20-49 anos.

Apesar de existirem modelos de estudo para a priorização de vacinas, é importante ressaltar que esse tema não é uma questão apenas para ciência, mas também para a ética. Mesmo os estudos indicando que em países com alta circulação viral é indicado fazer a priorização de pessoas acima de 60 anos, as pessoas com comorbidades também devem entrar como prioridade. Esses estudos têm suas limitações, e devem ser usados como uma orientação, e não como previsão ou estimativa. Por exemplo, foi testada a priorização levando em conta a soro conversão, porém fica claro que este parâmetro é muito complicado para ser usado na análise de priorização da vacinação. Por mais que os modelos tentem, sempre serão mais simplistas frente à realidade de cada país, sendo, portanto, um guia, e não uma determinação autossuficiente para se priorizar a vacinação.

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