Drogas candidatas contra SARS-CoV-2 e COVID-19
D’AVILA, Joana
MCKEE, D.L. et al. Candidate Drugs Against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacological Research, v.157, p. 104859, jul. 2020. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104859. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820311671?via%3Dihub
Enquanto esperamos a vacina para a COVID-19, cresce a corrida por terapias capazes de eliminar o novo coronavírus (SARS-CoV-2) e impedir sua transmissão. Atualmente o tratamento da COVID-19 não é específico, e se baseia em controlar os sintomas e oferecer suporte respiratório. Esta revisão destaca alguns fármacos com atividade antiviral potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.
A infeção acontece pela interação de proteínas da superfície do SARS-CoV-2 (a proteína S) com um receptor na célula hospedeira (a enzima conversora de angiotensina 2, ACE2). Para que o vírus consiga entrar na célula, é necessária ainda a ação de uma enzima do hospedeiro (a protease TMPRSS2) sobre a proteína S viral. O genoma do vírus é então liberado no interior da célula e novas partículas virais são produzidas (replicação), o que destrói as células infectadas causando a lesão pulmonar. O bloqueio de alguma destas etapas precocemente, impedindo a entrada do vírus ou sua replicação, é potencialmente eficaz para tratar a COVID-19.
A inibição farmacológica do receptor ACE2 ou a proteína recombinante ACE2 humana solúvel bloquearam a infecção do SARS-CoV-2 em modelos pré-clínicos. Agentes inibidores da protease TMPRSS2, como o camostato e o nafamostato, são fármacos que além de bloquearem a infecção do SARS-CoV-2 em células, já demonstraram ser seguros e bem tolerados em ensaios clínicos para pancreatite. Estas drogas estão atualmente em fase de testes clínicos para COVID-19.
Cloroquina e hidroxicloroquina são antimaláricos que mostraram atividade antiviral de amplo espectro em estudos pré-clínicos. Não são específicas para o SARS-CoV-2, mas alteram o pH de estruturas intracelulares utilizadas para a internalização do vírus (endossomos), e desta forma dificultam a entrada do vírus da célula hospedeira. Muitos estudos clínicos estão em andamento, porém alguns já foram descontinuados por não observarem a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento ou prevenção da COVID-19.
Fármacos antiparasitários, como a ivermectina e a nitazoxanida, também são candidatos por terem demonstrado atividade antiviral de amplo espectro. Atualmente diversos estudos clínicos estão em andamento testando a eficácia destas drogas, sozinhas ou combinadas, em pacientes com COVID-19 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin&cond=Covid-19).
Antivirais específicos são os candidatos mais promissores para a farmacoterapia da COVID-19. Atualmente, dezenas de estudos clínicos estão em andamento, incluindo dois grandes estudos internacionais, promovidos pela Organização Mundial da Saúde (SOLIDARITY) e pela União Europeia (DisCoVeRy), para testar a eficácia dos antivirais remdesivir (inibidor da RNA polimerase viral), lopinavir/ritonavir (inibidores da protease do vírus HIV) e lopinavir/ritonavir combinado a interferon-b1a em pacientes com COVID-19.
O remdesivir foi desenvolvido para combater o vírus Ebola e também demonstrou eficácia na infecção com SARS-CoV-2. Resultados preliminares com 1063 pacientes mostraram recentemente que o tratamento com remdesivir reduziu o tempo de recuperação de pacientes hospitalizados com COVID-19 (ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705).
O umifenovir é um antiviral aprovado para o tratamento de influenza que impede a entrada do vírus. Estudos clínicos iniciais mostraram efeitos benéficos do umifenovir em reduzir a carga viral e os sintomas de pacientes com COVID-19. Já o favipiravir é um inibidor da replicação de vírus de RNA, que também está em fase de testes para SARS-CoV-2.
Ferramentas de desenho de fármacos in silico identificaram inibidores da protease do SARS-CoV-2 que têm potencial de funcionar in vivo, um chamado N3, e o outro, ebselen, um composto com atividade anti-inflamatória, além de antiviral.
Nesta corrida contra o tempo, o reaproveitamento de fármacos é uma estratégia mais promissora que a descoberta de novos fármacos – que podem levar anos até chegar ao paciente. O tratamento precoce e eficiente contra o SARS-CoV-2 contribuirá para a redução da carga viral e transmissão da COVID-19, freando o avanço da pandemia.
REFERÊNCIAS:
COVID-19 remedies. Nature Biomedical Engineering, v. 4, p.575–576, jun. 2020. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0579-9.
ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705